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Esquizofrenia

Esquizofrenia

Esquizofrenia

La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico crónico severo e incapacitante que afecta a cerca de un 1% de la población. Las personas con este trastorno pueden escuchar voces que otros no escuchan, pensar que los demás pueden leer su mente, controlar sus pensamientos o confabular para hacerles daño. Esto puede causar temor y convertir a los afectados en personas retraídas y fácilmente irritables.

Los síntomas, como las alucinaciones y los delirios, comienzan generalmente entre los 16 y los 30 años y los hombres tienden a experimentar los síntomas un poco antes que las mujeres.

La esquizofrenia afecta a hombres y mujeres por igual. En la mayoría de los casos las personas no desarrollan la esquizofrenia después de los 45 años.

Síntomas de esquizofrenia

Los síntomas de la esquizofrenia se clasifican en tres categorías principales:

  • Síntomas positivos: incluyen los comportamientos psicóticos, es decir, contenido mental irreal generado o percibido por el paciente como real y que pueden aparecer y desaparecer. Pueden ser casi imperceptibles o llegar a ser intensos. Incluyen las alucinaciones auditivas, percibidas como “voces”, que es la alucinación más común en la esquizofrenia.
  • Síntomas negativos: se asocian con la interrupción de las emociones y los comportamientos normales. Son más difíciles de reconocer. Las personas que tienen síntomas negativos necesitan ayuda con las tareas diarias.
  • Síntomas cognitivos. Son más sutiles (problemas de memoria, concentración…) y hacen difícil llevar una vida normal y pueden causar gran angustia emocional.

Prevención de la esquizofrenia

Se desconocen las causas exactas de la esquizofrenia, aunque se sabe que hay varios factores que contribuyen a su aparición. El más conocido es la predisposición genética:

El 10% de las personas con esquizofrenia tienen un familiar cercano (padres, hermanos) que ha sido diagnosticado con ella. También se han identificado diversas mutaciones relacionadas con el desarrollo de la enfermedad, no obstante, el mapa genético de la esquizofrenia todavía se está estudiando.

Por otra parte, es posible que distintas interacciones, como las infecciones virales y los factores psicosociales, aumenten el riesgo de padecer esquizofrenia. Hay factores desencadenantes que pueden evitarse fácilmente, pero parece que los factores hereditarios influyen considerablemente en el desarrollo de la enfermedad, lo que dificulta su prevención.

  • Las personas cuyos padres padecen o han padecido esquizofrenia tienen predisposición genética.
  • Los factores sociales y psíquicos como el trauma, el estrés y las situaciones difíciles también pueden contribuir a la aparición de la enfermedad. Las personas con predisposición genética deben evitar el estrés en la medida de lo posible
  • Las personas con una predisposición genética también pueden evitar los episodios esquizofrénicos evitando el consumo de drogas, especialmente los alucinógenos como el LSD pueden desencadenar psicosis esquizofrénica.

Genes implicados en la esquizofrenia

SNP : rs2270641
Gen o Región : SLC18A1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs2270641TT0.75

El polimorfismo rs2270641 está situado en el gen SLC18A1. Este, codifica par la proteína vesicular monoamina 1, una proteína de membrana de las vesículas sinápticas que participa en la transferencia de monoaminas como la dopamina, serotonina o epinefrina. Un defecto en esta proteína se relaciona con desórdenes mentales como la esquizofrenia o el trastorno bipolar.

En un estudio llevado a cabo en 62 pacientes europeos con esquizofrenia concluyó que la frecuencia de homocigotos rs2270641(G/G) era significativamente más alta en los enfermos. El odds ratio reportado para estos homocigotos fue de 3.74 (CI: 1.7-8.2).

Lohoff FW, Weller AE, Bloch PJ, Buono RJ, Doyle G A, Ferraro TN, et al. Association between polymorphisms in the vesicular monoamine transporter 1 gene (VMAT1/SLC18A1) on chromosome 8p and schizophrenia. Neuropsychobiology. 2008;57(1-2):55–60.

SNP : rs7341475
Gen o Región : RELN

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs7341475GG1.1

Según la OMS (Organización Mundial de la salud), la esquizofrenia es relativamente más frecuente en hombres que en mujeres. Además, los datos parecen indicar que los hombres comienzan con la sintomatología a una edad más temprana. A pesar de los datos, en la actualidad se desconoce la causa de este sesgo.

El SNP rs7341475 se identificó como factor de riesgo asociado a esquizofrenia en un estudio basado en 2274 casos de pacientes enfermos, y resultó estar vinculado al sexo femenino. Concretamente, el riesgo estimado para los homocigotos rs7341475(G/G) es 1.58.

Este SNP está localizado en el gen RELN que codifica para la proteína reelina. Ésta se encuentra principalmente en el cerebro y es crucial para la regulación de los procesos de migración neuronal y posicionamiento en el desarrollo de este órgano. Defectos en esta proteína se han relacionado con la alteración funcional que sufren los neurotransmisores de dopamina en la esquizofrenia.

Shifman S, Johannesson M, Bronstein M, Chen SX, Collier D A, Craddock NJ, et al. Genome-wide association identifies a common variant in the reelin gene that increases the risk of schizophrenia only in women. PLoS Genet. 2008;4(2).

SNP : rs4129148
Gen o Región :  Xp22.33

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs4129148GG0.8

El rs4129148 se encuentra localizado en la región conocida como región pseudoautosómica. Se trata de regiones homólogas presentes tanto en el cromosoma X como en el Y donde cualquier gen dentro de ellas se hereda de forma autosómica. En concreto, el SNP se encuentra cerca del gen CSF2RA, que codifica para la subunidad alfa del receptor heterodimérico para el factor 2 estimulador de colonias de macrófagos.

Este polimorfismo ha sido asociado con la esquizofrenia en un estudio de tipo GWAS, que suponen una herramienta muy útil para la identificación de genes vinculados con las principales enfermedades humanas. En concreto, el odds ratio calculado para el alelo de riesgo rs4129148(G), orientado según dbSNP, es de 3.23 (CI: 2.04-5.15).

Lencz T, Morgan T V, Athanasiou M, Dain B, Reed CR, Kane JM, et al. Converging evidence for a pseudoautosomal cytokine receptor gene locus in schizophrenia. Mol Psychiatry. 2007;12(6):572–80.

SNP : rs9960767
Gen o Región : TCF4

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs9960767AA0.98

El SNP rs9960767 se encuentra localizado en el gen TCF4. Recientemente se ha demostrado, en un meta-análisis a gran escala, el vínculo entre el gen TCF4 y la esquizofrenia. Este gen codifica para el factor de transcripción 4 que actúa sobre los enhancers de determinados genes de inmunoglobulinas para controlar su transcripción. Está involucrado en el desarrollo neurológico fetal, concretamente en la diferenciación neural temprana. El odds ratio obtenido para el alelo de riesgo rs9960767(C), orientado según dbSNP, es de 1.23.

Los estudios han demostrado que los pacientes con esquizofrenia muestran una alteración del sistema atencional. Para evaluar esto, se utiliza lo que se conoce como inhibición prepulso (IPP) que evalúa la presencia de una marcada inhibición de la respuesta motora reflexiva ante un estímulo auditivo sorprendente. Los estudios preliminares muestran que, los ratones transgénicos que sobreexpresan TCF4 en el cerebro exhiben una reducción de la IPP y que esto es heredable.

Stefansson H, Ophoff R A, Steinberg S, Andreassen O A, Rujescu D, Werge T, et al. Common variants conferring risk of schizophrenia. Nature. 2009 Aug 6;460(7256):744-7

SNP : rs6932590
Gen o Región : 6p22.1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs6932590TC0.92

El rs6932590 es un SNP que se postula que tiene un papel en conferir una mayor susceptibilidad a la esquizofrenia. Dicho polimorfismo se encuentra localizado en la región del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) en el cromosoma 6, una región que codifica varios genes con funciones importantes en la autoinmunidad, como antígenos leucocitarios humanos.

Específicamente, rs6932590 se encuentra en una región intergénica entre el gen PRSS16 (una serina proteasa expresada en el timo que juega un papel fundamental en la selección de células T) y POM121L2 (una glicoproteína de membrana).

En un estudio de tipo GWAS a gran escala que examinó diferentes genotipos y su posible asociación con la esquizofrenia se encontró que los SNP localizados en la región MHC rs6913660, rs13219354, rs6932590, rs13211507 y rs3131296 mostraban una asociación significativa con la patología. En concreto, el rs6932590 fue el que mostró la asociación más fuerte con un odds ratio asociado al alelo de riesgo T (orientado según dbSNP) de 1.16.

Tras este, otros estudios han puesto de manifiesto también la asociación de este SNP con la esquizofrenia.

Los estudios que se han llevado a cabo hasta el momento no han encontrado diferencias en los niveles de expresión de este gen aunque se postula que podrían estar afectados tempranamente en el desarrollo, momento en el que son más difíciles de cuantificar.

Stefansson H, Ophoff R A, Steinberg S, Andreassen O A, Rujescu D, Werge T, et al. Common variants conferring risk of schizophrenia. Nature. 2009 Aug 6;460(7256):744-7

SNP : rs1344706
Gen o Región : ZNF804A

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs1344706CA0.97

rs1344706 es un SNP localizado en el gen ZNF804A, que codifica para una proteína de la familia de las Zinc finger proteins con el mismo nombre. Se trata de una proteína de unión a ADN cuya función no está del todo clara aunque se ha descrito que regula la expresión del gen ATXN1 cuya disfunción se relaciona con patologías como la ataxia espinocerebelar y otros tipos de disfunción neural.

Un estudio de tipo GWAS, que suponen un herramienta muy útil para evaluar la asociación de determinados genes con las enfermedades humanas más comunes, formado por 479 casos de pacientes con esquizofrenia diagnosticada y 2937 controles, y posteriores meta-análisis, pusieron de manifiesto la asociación entre el rs1344706 y esta enfermedad. Este SNP ha sido también asociado con otras patologías mentales como la psicosis o el trastorno bipolar. En concreto, el odds ratio estimado para el alelo de riesgo rs1344706(A), orientado según dbSNP, es 1.19.

Donohoe G, Morris DW, Corvin A. The psychosis susceptibility gene ZNF804A: Associations, functions, and phenotypes. Schizophr Bull. 2010;36(5):904–9.

SNP : rs6277
Gen o Región : DRD2

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs6277GG1.23

El polimorfismo rs6277 (también conocido como c.957C>T o  p.Pro319Pro) es uno de varios SNPs localizados en el gen receptor de dopamina DRD2. Polimorfismos en este gen se han relacionado de forma recurrente con la esquizofrenia.

 En concreto, el rs6277 fue asociado con esta condición inicialmente en un estudio llevado a cabo en más de 300 pacientes esquizofrénicos de la población rusa. En este se identificó el alelo G, orientado según dbSNP, como alelo de riesgo, asignándole un odds ratio a los heterocigotos de 1.42 (CI: 1.26-1.61) y a los homocigotos de 1.6 (CI: 1.32-1.95). Tras este estudio se han realizado otros que han llegado a conclusiones similares evidenciando la asociación de la variante c.957C>T con la esquizofrenia.

Monakhov M, Golimbet V, Abramova L, Kaleda V, Karpov V. Association study of three polymorphisms in the dopamine D2 receptor gene and schizophrenia in the Russian population. Schizophr Res. 2008;100(1-3):302–7.

SNP : rs464049
Gen o Región : SLC6A3

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs464049GG0.37

El SNP rs464049 está localizado en el gen SLC6A3 que codifica para el transportador activo de dopamina, una proteína integral de la membrana celular de las neuronas dopaminérgicas cuya función es transportar el neurotransmisor desde el espacio presináptico al interior celular. Mutaciones en este gen se han relacionado con patologías graves como el parkinsonismo infantil.

En un estudio llevado a cabo en la población croata se asoció el aleo A del rs464049 con un aumento del riesgo de padecer esquizofrenia. Sin embargo, debido al limitado número de pacientes estudiados, se necesitan más estudios de corroboren esta asociación.

De cualquier forma, cabe resaltar que determinadas variantes genéticas, localizadas en genes implicados en la vía dopaminérgica, están asociadas de manera significativa con la esquizofrenia en poblaciones de ascendencia caucásica.

Talkowski ME, Kirov G, Bamne M, Georgieva L, Torres G, Mansour H, et al. A network of dopaminergic gene variations implicated as risk factors for schizophrenia. Hum Mol Genet. 2008 Mar 1;17(5):747-58. Epub 2007 Nov 27.

SNP : rs1801028
Gen o Región : DRD2

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs1801028GG0.98

El polimorfismo rs1801028 es un SNP localizado en el gen DRD2, que codifica para el receptor de dopamina D2 y que activa ante la presencia de este neurotransmisor. Los estudios muestran que este receptor se expresa especialmente en el giro dentado del hipocampo y podría estar involucrado en procesos como la plasticidad sináptica y la memoria.

En concreto, un meta-análisis que comprende 27 muestras y más de 3.707 pacientes con esquizofrenia concluyó que los individuos heterocigotos para el SNP rs1801028 (C/G), presentaban un mayor riesgo de padecer esquizofrenia que los homocigotos, tanto rs1801028 (C/C) como rs1801028 (G/G). El odds ratio para estos fue de 1.4.

Además del anterior, otros estudios han vinculado también este polimorfismo con la esquizofrenia. Por ejemplo, otro meta-estudio llevado a cabo en más de 9000 pacientes que llegó a las mismas conclusiones que el anterior asignando un odds ratio a los heterocigotos de 1.43 (CI: 1.16-1.78).

Glatt SJ, Jönsson EG. The Cys allele of the DRD2 Ser311Cys polymorphism has a dominant effect on risk for schizophrenia: evidence from fixed- and random-effects meta-analyses. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2006 Mar 5;141B(2):149-54.

SNP : rs11246226
Gen o Región : DRD4

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs11246226AC0.73

La esquizofrenia es una de las enfermedades mentales más severas y es padecida por un 1% de la población mundial. Se trata de una enfermedad multifactorial en la que intervienen tanto factores ambientales como genéticos. Se calcula que la heredabilidad de la enfermedad ronda el 50% y el riesgo de padecerla, cuando un familiar de primer grado la padece, es diez veces superior. Las evidencias parecen indicar que no existe un único gen responsable si no que sería el efecto acumulativo de varios genes mutados, además de los factores ambientales, los posibles desencadenantes.

El SNP rs11246226 se encuentra localizado en el gen DRD4, que codifica para el receptor de dopamina D4. Este receptor es activado por la presencia de dopamina, un neurotransmisor con importantes funciones neuronales, y ha sido relacionado con una diversidad de trastornos como la esquizofrenia, el trastorno bipolar, enfermedad de Parkinson o la anorexia nerviosa.

En concreto, este SNP rs11246226, se identificó como factor de riesgo en un estudio llevado a cabo en la población croata en el que participaron 131 pacientes y 104 sujetos control. En este estudio, el alelo C (orientado según dbSNP) se consideró de efecto protector asignándosele un odds ratio de 0.40 (CI: 0.17-0.95).

Pal P, Mihanović M, Molnar S, Xi H, Sun G, Guha S, et al. Association of tagging single nucleotide polymorphisms on 8 candidate genes in dopaminergic pathway with schizophrenia in Croatian population. Croat Med J. 2009;50(4):361–9.

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Mieloma múltiple

Mieloma múltiple

Mieloma múltiple

El mieloma múltiple es un tumor del sistema linfático. Consiste en una proliferación de las células plasmáticas que producen los anticuerpos que nos defienden de infecciones y sustancias extrañas o antígenos.

Las células plasmáticas se encuentran normalmente en una pequeña cantidad en la médula ósea. Si se produce una proliferación que las haga aumentar, invaden la médula ósea y destruyen el hueso. Lo daños producidos dejan agujeros.

Cualquier hueso del organismo puede verse afectado, pero es frecuente que ocurra en la espalda, las extremidades, el tórax y la pelvis.

En condiciones normales, las células plasmáticas reconocen a los cuerpos extraños o antígenos y proliferan durante un tiempo para producir muchos anticuerpos. Cuando el agente desaparece, la proliferación de anticuerpos cesa. 

En el mieloma múltiple, una familia de células plasmáticas se convierte en tumoral. Entonces empieza a producir anticuerpos de forma continua y en cantidades superiores.

Síntomas de mieloma

El mieloma múltiple es evidente en sus fases iniciales debido al dolor en los huesos que puede causar lesiones osteolíticas u osteoporosis.

A veces estas lesiones se detectan la primera vez si hay una fractura de hueso con un esfuerzo o una lesión menor (ya que el hueso ya está débil o dañado).

La forma más severa es una abrupta compresión de las vértebras, con dolor de espalda o incluso síntomas de compresión de la médula espinal.

El mieloma múltiple también puede causar síntomas generalizados como fatiga (debido a la falta de glóbulos rojos), pérdida de apetito o pérdida de peso. Puede haber una reducción en el recuento de glóbulos blancos, lo que conlleva mayores posibilidades de infecciones y una reducción del número de plaquetas, lo que provoca una hemorragia anormal.

Además de los síntomas óseos y otros síntomas generales, también hay síntomas relacionados con la presencia de paraproteínas.  Esta proteína patológica es eliminada por el riñón y, en muchos casos, se detecta al determinar la razón de la insuficiencia renal. El exceso de paraproteínas puede causar una viscosidad anormalmente alta (“espesor”) de la sangre, lo que provoca mareos, confusión, alteraciones visuales y otros síntomas neurológicos.

Prevención del mieloma

No hay medidas preventivas para el mieloma múltiple.

Genes implicados en el desarrollo de mieloma

SNP : rs1805388
Gen o Región : LIG4

Hay estudios que sugieren que los polimorfismos en los genes que codifican las proteínas involucradas en la vía NHEJ podrían contribuir al riesgo de desarrollar mieloma linfoproliferativo. La NHEJ o la vía de reparación de ADN mediante unión de extremos no homólogos es un mecanismo celular que elimina las roturas de doble cadena (DSBs o “double-strand breaks”). Se cree que las vías anormales de reparación del ADN en las células de mieloma múltiple juegan un papel importante en el inicio de la enfermedad, la progresión y la aparición de resistencia. El polimorfismo rs1805388 o T9I ubicado en el gen de la ADN ligasa IV o LIG4. Dicho gen codifica para una enzima crucial para completar la vía NHEJ a través de la formación de un complejo molecular que se encarga de unir las DSBs en un paso dependiente de ATP. El estudio llevado a cabo por Roddam et al. (2002) demostró que el genotipo T9I TT estaba significativamente subrepresentado en el grupo de pacientes con linfoma. El polimorfismo T9I parece tener un efecto protector contra el desarrollo de mieloma múltiple. Los autores atribuyeron esta protección a la posibilidad de que la variante T9I pueda afectar las interacciones proteína-proteína de la ADN ligasa IV con componentes de la vía NHEJ. El análisis de subgrupos incluido en un metaanálisis mostró que la variación LIG4 T9I podía asociarse a una reducción leve del riesgo de cáncer en caucásicos (Xie et al., 2014).

Xie S, Shan XF, Shang K, Xu H, He J, Cai ZG. Relevance of LIG4 gene polymorphisms with cancer susceptibility: evidence from a meta-analysis. Sci Rep.2014;4:6630.

Roddam PL, Rollinson S, O’Driscoll M, Jeggo P A, Jack A, Morgan GJ. Genetic variants of NHEJ DNA ligase IV can affect the risk of developing multiple myeloma, a tumour characterised by aberrant class switch recombination. J Med Genet. 2002;39(12):900–5.

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Esofagitis eosinofílica

Esofagitis eosinofílica

La esofagitis eosinofílica es un trastorno inflamatorio crónico que consiste en la inflamación de la pared del esófago. El esófago es el conducto que permite el paso de los alimentos desde la faringe hasta el estómago. Está caracterizado por una densa infiltración de leucocitos eosinófilos.

Los eosinófilos son leucocitos con funciones pro inflamatorias que participan habitualmente en las enfermedades alérgicas, como la rinitis estacional, la dermatitis atópica o el asma bronquial, y que forman parte de la estructura normal de ciertos órganos del tubo digestivo. El esófago, sin embargo, en condiciones normales está desprovisto de ellos.

Las alergias alimentarias son cuadros clínicos secundarios a la ingesta, contacto o inhalación de alimentos que desencadenan una respuesta inmune inadecuada del organismo.

Varias razones han llevado a relacionar la esofagitis eosinofílica con una alteración alérgica, en la que diversos alimentos o sustancias ambientales, como pólenes y otros alérgenos inhalados, producirían una inflamación tras su contacto con el sistema inmunológico de la pared del esófago. Esta inflamación mostraría su remisión ante dietas carentes de alérgenos o al seguir un tratamiento con fármacos antialérgicos.

Síntomas de esofagitis eosinofílica

  • Rechazo al alimento: poner la lengua para impedir el paso de la cuchara, dar arcadas al ver la comida o taparse la boca.
  • Nauseas.
  • Exceso de saliva (hipersalivación)
  • Síntomas respiratorios: tos, sinusitis, catarros o neumonía
  • regurgitación.
  • Vómitos.
  • Dolor abdominal y dolor torácico.
  • Sensación de quemazón que sube desde el estómago (pirosis).
  • Atasco o impactación del alimento que se para en la garganta.
  • Dificultad para tragar (disfagia)
  • Niños y adultos comen muy lentamente, empleando más tiempo que el resto de personas y suelen beber tras cada bocado para ayudar el paso del bolo alimenticio.

Prevención

No hay medidas preventivas como tal contra esta enfermedad.

Genes relacionados con el desarrollo de esofagitis

SNP : rs2302009
Gen o Región : CCL26

El desarrollo de la patología esofagitis eosinofílica (EE) supone la interacción tanto de factores ambientales, que contribuyen notablemente, como de otros factores como los estímulos antigénicos de los alimentos y aeroalergenos y factores genéticos.

Gracias a los estudios de genes candidatos y los estudios de asociación del genoma completo o GWAS se han identificado varios genes candidatos que parecen estar relacionados con el riesgo de EE, ente ellos encontramos: eotaxin-3 (también conocido como CCL26), filaggrin (o FLG), TGFB1, TSLP, LRRC32, ANKRD27, C11orf30, calpain14, y STAT6. Se ha visto que la mayoría de los genes identificados podrían estar relacionados con otras patologías como la sensibilización alérgica, la dermatitis atópica, la rinitis alérgica y el asma (Clayton and Peterson, 2018).

El gen CCL26 codifica para una quimiocina que es abundante en pacientes con EE. Blanchard et al. encontraron que este gen era el gen más inducido en EE, demostraron que los niveles de mRNA y de la proteína eotaxina-3 se correlacionan fuertemente con el tejido esofágico de pacientes con EE. Los niveles de eotaxina-3 en plasma también eran mayores en los pacientes con EE (64 ± 36 pg/ml) en comparación con los controles sanos (25 ± 21 pg/ml). Además, Blanchard et al. observaron que el polimorfismo rs2302009 en el extremo 3’ UTR del gen CCL26 estaba relacionado con un mayor riesgo de EE, las personas con CC tenían un riesgo 4,55x mayor de sufrir EE en comparación con personas con los genotipos CA y AA. Los autores sugieren que el polimorfismo rs2302009, que produce el cambio +2,496 T→G en la región 3′ no traducida del gen CCL26, podría conducir a una modificación de la estabilidad del ARNm de la eotaxina-3 lo que contribuiría a la patología EE.

Clayton F, Peterson K. Eosinophilic Esophagitis: Pathophysiology and Definition. Gastrointest Endosc Clin N Am. 2018;28(1):1-14.

Blanchard C, Wang N, Stringer KF, Mishra A, Fulkerson PC, Abonia JP, et al. Eotaxin-3 and a uniquely conserved gene-expression profile in eosinophilic esophagitis. J Clin Invest. 2006 Feb;116(2):536-47.

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Dermatitis atópica

Dermatitis atópica

Dermatitis atópica

La dermatitis atópica es una enfermedad inflamatoria de la piel que ocurre en personas con una predisposición genética a sufrir enfermedades alérgicas (atopia).

Es una enfermedad crónica que cursa por brotes de exacerbación y remisiones de duración variable.

Se trata de una enfermedad típica de la infancia, aunque puede aparecer en cualquier momento de la vida. Cuando aparece en niños, la enfermedad puede mejorar y llegar a desaparecer con el crecimiento, aunque en algunos casos permanece en la edad adulta.

Síntomas de la dermatitis atópica

El síntoma más característico es el picor, que puede ser muy intenso. La lesión típica es el eccema, que consiste en una o múltiples áreas de enrojecimiento y descamación de la piel (erupciones). 

Fases de desarrollo

Pueden identificarse tres fases según la edad de presentación:

  • Fase del lactante o infantil precoz (primeros meses de edad): lesiones recurrentes localizadas fundamentalmente en la cara.
  • Fase infantil (a partir de los dos años): lesiones típicamente distribuidas en los pliegues de flexión de codos y rodillas, además de párpados y muñecas.
  • Fase del adulto (a partir de la pubertad): áreas de engrosamiento de la piel de predominio en cuello, muñecas y pies. 

No obstante, las manifestaciones son muy variables y pueden aparecer en cualquier otra localización.

Prevención: ¿es posible prevenirla?

La prevención de la dermatitis atópica es algo difícil, sin embargo, los síntomas pueden ser tratados cuando aparecen o incluso prevenidos.

Los siguientes aspectos importantes a tener en cuenta y que ayudan a prevenir los eczemas son:

  • Lana o fibras artificiales; jabones y limpiadores; algunos perfumes y maquillaje; sustancias como el cloro (en las piscinas); aceite mineral o disolventes; polvo o arena; humo de cigarrillos.
  • Alérgenos como huevos, cacahuetes, leche, pescado, productos de soja y trigo, ácaros del polvo, moho, polen, caspa de perro o gato…
  • No usar suficientes hidratante después de un baño; baños y duchas largos o calientes; baja humedad en invierno; clima seco durante todo el año; infecciones bacterianas.
  • El estrés, la ira y la frustración pueden empeorar la dermatitis atópica, pero no se ha demostrado que la causen.

Una medida de prevención potencialmente efectiva es amamantar al bebé los primeros seis meses y evitar la proteína de la leche de vaca. Esto reducirá la frecuencia y la gravedad de la dermatitis atópica en los bebés.

Un paciente con dermatitis atópica puede prevenir futuros brotes con simples métodos de prevención secundaria. Es importante reconocer y evitar los factores que pueden desencadenar un brote. Use cremas hidratantes, lociones o ungüentos que sean inhibidores de la calcineurina tan pronto como se noten los síntomas de la dermatitis atópica para reducir la gravedad de la enfermedad.

Los posibles factores desencadenantes pueden incluir diversos alérgenos como el polen o los ácaros del polvo, estimulantes de la piel como la lana o el sudor, ciertos alimentos como las nueces, la leche y el trigo, infecciones, el clima (frío o calor extremos). El humo del tabaco puede desencadenar también brotes de dermatitis y debe evitarse, especialmente en el hogar.

Genes relacionados con el desarrollo de dermatitis

SNP : rs7927894
Gen o Región : 11q13.5

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs7927894TT1.29

La dermatitis atópica o eccema es debida a una inflación crónica de la piel y puede ser considerada como un síntoma alérgico. La prevalencia de la dermatitis atópica es del 15% y esta ha ido aumentando en estos últimos años. Se piensa que, además de los factores ambientales, la genética podría contribuir a su aparición. Aunque se desconocen los mecanismos moleculares subyacentes, se piensa que la desregulación de la respuesta inmune a determinados alérgenos o bacterias podría contribuir a su desarrollo.

El polimorfismo rs7927894 se ha relacionado con la dermatitis atópica en el GWAS realizado por Esparza-Gordillo et al. Ellos demostraron que el 13% de los individuos alemanes de origen europeo que eran homocigotos para el alelo rs7927894-T probablemente tenían un mayor riesgo de desarrollar dermatitis atópica. Los portadores heterocigotos y homocigotos del alelo T mostraron 1,16 y 1,47 veces más riesgo de desarrollar dermatitis, respectivamente. La asociación entre rs7927894 y el eccema atópico se replicó en la población irlandesa, en 511 casos de niños con eccema atópico y 1000 controles (odds ratio 1,27) (O’Regan et al., 2010).

El SNP rs7927894 está ubicado en una región intergénica del cromosoma 11 (11q13.5) entre los genes C11orf30 y LRRC32. C11orf30 codifica para la proteína nuclear EMSY, que se une e inactiva el gen de susceptibilidad al cáncer BRCA2. La posible implicación de C11orf30 en múltiples enfermedades epiteliales inflamatorias y malignas (dermatitis atópica, enfermedad de Crohn y adenocarcinoma) sugiere que C11orf30 podría tener un papel importante en la inmunidad, el crecimiento y/o la diferenciación epitelial. Hasta la fecha no se ha observado que rs7927894 pueda tener alguna función reguladora en la expresión de dichos genes.

Esparza-Gordillo J, Weidinger S, Fölster-Holst R, Bauerfeind A, Ruschendorf F, Patone G, et al. A common variant on chromosome 11q13 is associated with atopic dermatitis. Nat Genet. 2009;41(5):596–601.

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Migrañas

Migrañas

Migrañas

La migraña es un trastorno que genera dolores de cabeza recurrentes e intensos.
A veces van acompañados de náuseas o vómitos, así como de sensibilidad a la luz y a los sonidos. 

Afecta a más del 10% adultos, en su mayor parte de entre 15 y 55 años, especialmente del sexo femenino.

Síntomas de migrañas

La migraña conduce a ataques de dolor de cabeza de intensidad moderada o grave, que pueden tener importantes repercusiones sobre la vida de los que la padecen debido al dolor y las molestias que originan. 

Existen diferentes tipos de migraña, con patrones propios de aparición, duración y características del dolor. Generalmente los episodios son intensos, desde unas horas a unos días de duración, y pueden aparecer desde una vez a la semana hasta una o dos veces al año.

Alrededor de un tercio de las personas que padecen migrañas experimentan un aura (alteración temporal de los sentidos o diversas sensaciones corporales) en los minutos previos a la aparición del dolor. El aura puede consistir en ver destellos de luces, adormecimiento u hormigueo en la cara o las extremidades, tener una alteración de los sentidos del olfato o tener dificultad para hablar.

Las migrañas provocan dolor pero, afortunadamente, no representan un riesgo para la vida.

Con la edad, la frecuencia e intensidad de los ataques pueden disminuir.

Cómo prevenir las migrañas

No se conoce la causa exacta de una migraña, aunque se acepta que existe una predisposición genética ya que la mayoría de los pacientes tienen un historial familiar de migrañas. Las investigaciones actuales sugieren que una inflamación de los vasos sanguíneos del cerebro hace que se hinchen y presionen contra los nervios cercanos, provocando dolor. Muchas personas que sufren de migrañas pueden identificar los factores desencadenantes que provocan o empeoran el dolor de cabeza.

Ya que no hay cura para las migrañas y para ayudar a reducir la frecuencia y severidad de los ataques, es importante evitar las causas desencadenantes. Las más frecuentes son:

  • Estrés y ansiedad o estrés físico
  • Uso excesivo de analgésicos
  • Ruidos fuertes, olores fuertes o luces brillantes
  • Cambios de clima
  • Cafeína, chocolate, alcohol (especialmente vino tinto), algunas carnes procesadas, productos curados, ahumados o aquellos que contienen glutamato monosódico (un potenciador del sabor que se encuentra en las comidas rápidas, caldos, condimentos y especias)
  • Comidas preparadas
  • Falta o exceso de sueño
  • Cambios hormonales durante el ciclo menstrual
  • Falta de ejercicio

Genes relacionados con el desarrollo de migrañas

SNP : rs11172113
Gen o Región : LRP1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs11172113TC0.97

El GWAS realizado por Chasman et al. y el metanálisis de Gormley et al. concluyeron que la presencia del alelo C del polimorfismo rs11172113 (ubicado en el gen LRP1) probablemente disminuye las probabilidades de padecer migraña. LRP1 es un gen expresado en el cerebro y otros tejidos que participan en la transmisión sináptica y se encuentra en uno de los tres genes principales relacionados con la migraña que se encontraron en el GWAS de Chasman et al. (LRP1, TRPM8 y PRDM16).

Un GWAS reciente, realizado por Meng et al. en 74,461 casos y 149,312 controles del Reino Unido, mostró que el polimorfismo rs11172113 parece tener una fuerte relación con la cefalea.

Gormley P, Anttila V, Winsvold BS, Palta P, Esko T, Pers TH, et al. Meta-analysis of 375,000 individuals identifies 38 susceptibility loci for migraine. Nat Genet. 2016;48(8):856-66.

Meng W, Adams MJ, Hebert HL, Deary IJ, McIntosh AM, Smith BH. A Genome-Wide Association Study Finds Genetic Associations with Broadly-Defined Headache in UK Biobank (N=223,773). EBioMedicine. 2018;28:180-186.

Chasman DI, Schürks M, Anttila V, de Vries B, Schminke U, Launer LJ, et al. Genome-wide association study reveals three susceptibility loci for common migraine in the general population. Nat Genet. 2011;43(7):695–8.

SNP : rs2651899
Gen o Región : PRDM16

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs2651899CC1.12

El polimorfismo rs2651899 se sitúa en el gen PRDM16 (del inglés “PR/SET domain 16”) que codifica un coactivador transcripcional involucrado en la expresión de genes relacionados con el desarrollo de la grasa parda. El papel del gen PRDM16 en la patología de la migraña sigue sin estar claro. Chasman et al. observaron en su estudio GWAS que el alelo rs2651899-C aumenta ligeramente las probabilidades de sufrir migraña (OR: 1.11; IC: 1.07-1.15; P-valor: 3.8 × 10−9).

Chasman DI, Schürks M, Anttila V, de Vries B, Schminke U, Launer LJ, et al. Genome-wide association study reveals three susceptibility loci for common migraine in the general population. Nat Genet. 2011;43(7):695–8.

SNP : rs10166942
Gen o Región : TRPM8

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs10166942TT1.05

La migraña es un trastorno neurológico prevalente que causa discapacidad y graves problemas socioeconómicos. Se han descrito dos tipos principales de migraña atendiendo a la sintomatología: migraña sin aura y la migraña con aura, o migraña típica. Aunque su heredabilidad es del 40 al 60% y se ha estudiado intensamente, las causas de la migraña siguen sin estar claras.

Los avances en estudios de genotipado, GWAS y metanálisis han permitido identificar 47 loci que podrían estar relacionados con los tipos más prevalentes de migraña (Gormley et al., 2016a, 2016b). El polimorfismo rs10166942 se encuentra situado cerca del gen TRPM8 (del inglés “transient receptor potential cation channel subfamily M member 8”) que codifica para un miembro de los canales catiónicos TRP (del inglés “transient receptor potential”) que actúa como receptores de irritación química y cambio de temperatura. TRPM8 actúa como un sensor del frío y del dolor inducido por el frío en las neuronas sensoriales. Chasman et al. publicaron un studio GWAS con el que demostraron que cada copia del alelo rs10166942 C podría disminuir el riesgo de migraña (odds ratio u OR: 0,85, IC: 0,82-0,89, P-valor: 5,5 ×10−12). También observaron que la asociación de rs10166942 con migraña fue mayor en mujeres que en hombres, sin embargo, este hallazgo no explicaba la mayor prevalencia de la migraña en mujeres.

Gormley P, Anttila V, Winsvold BS, Palta P, Esko T, Pers TH, et al. Meta-analysis of 375,000 individuals identifies 38 susceptibility loci for migraine. Nat Genet. 2016a;48(8):856-66.

Gormley P, Winsvold BS, Nyholt DR, Kallela M, Chasman DI, Palotie A. Migraine genetics: from genome-wide association studies to translational insights. Genome Med. 2016b; 19;8(1):86.

Chasman DI, Schürks M, Anttila V, de Vries B, Schminke U, Launer LJ, et al. Genome-wide association study reveals three susceptibility loci for common migraine in the general population. Nat Genet. 2011;43(7):695–8.

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Melanoma

Melanoma

Melanoma

El melanoma es un tumor maligno de la piel. Tiene su origen en los melanocitos, las células que contienen la melanina y que dan color a la piel. Aunque normalmente aparece sobre piel sana, actualmente se ha visto que hasta un tercio de los melanomas aparecen sobre nevus melanocíticos, un tipo de manchas de la piel. También hay casos en los que puede aparecer en otras partes del cuerpo, como el ojo, aparato digestivo y ganglios.

Dentro de los factores relacionados con el desarrollo del melanoma, se encuentran:

  • Exposición a las radiaciones ultravioletas (rayos de sol o camas de bronceado)
  • Piel, cabello y ojos claros
  • Múltiples “nevus melanocíticos” o lunares típicos o atípicos

Cómo prevenir el melanoma

  • Evitar la exposición intencional al sol, especialmente durante las horas centrales del día; permanecer preferentemente en la sombra
  • Utilizar ropa de protección
  • Tomar precauciones cuando la exposición al sol no pueda ser evitada
  • Utilizar un protector solar de amplio espectro (UVA/UVB) con un SPF de 15 o más alto, cada día.
  • Para actividades al aire libre prolongadas, usar un protector solar resistente al agua, de amplio espectro (UVA/UVB) con un SPF de 30 o más.
  • Evitar el bronceado y no usar nunca camas de bronceado de rayos UV
  • Examine su piel de pies a cabeza cada mes y consulte a un dermatólogo si detecta una nueva lesión en su piel o cambios en las ya existentes (cambio de forma, color, se vuelve sanguinolenta)
  • Vea a su médico cada año para un examen profesional de la piel y siga las recomendaciones dadas

El Consejo Nacional de Prevención del Cáncer de Piel, compuesto por más de 40 organizaciones y fundaciones de cáncer de piel en los Estados Unidos, adoptó las siguientes recomendaciones:

  • Evitar quemaduras; evitar el bronceado y las camas de bronceado
  • Aplique protector solar incluso si está usando un autobronceador sin sol para dar la apariencia de estar bronceado
  • Aplicar un protector solar de amplio espectro (UVA/UVB) con un SPF de 30 o más cada dos horas, incluso si el día está nublado, y después de nadar o sudar. Para actividades al aire libre prolongadas, use un protector solar resistente al agua, de amplio espectro (UVA/UVB) con un SPF de 30 o más
  • Permanecer en la sombra siempre que sea posible; recuerde que el sol está en su punto más alto entre las 10 de la mañana y las 4 de la tarde
  • Usar ropa de protección: camisas de manga larga, pantalones largos, sombrero de ala ancha y gafas de sol siempre que sea posible
  • Obtener vitamina D de forma segura; comer una dieta saludable incluyendo suplementos de vitamina D si fuera necesario

Piensa A-B-C-D-E cuando revises tus manchas de la piel por si hay cáncer:

  • A. Asimetría: las dos mitades no coinciden
  • B. Bordes: los bordes de un melanoma temprano tienden a ser desiguales
  • C. Color: una variedad de colores podría incluir un número de diferentes tonos de marrón, bronceado o negro; el melanoma también puede convertirse en rojo, blanco o azul
  • D. Diámetro: cambios en el tamaño, normalmente más de 6 mm
  • E. Evolución: cualquier cambio en el lunar en las últimas semanas o meses es importante

¿Se hereda el riesgo de melanoma?

Se estima que la heredabilidad del melanoma es del 18-21%.
Esto significa que los factores ambientales contribuyen más a las diferencias en el riesgo para esta enfermedad de lo que lo hacen los factores genéticos.

Entre los factores relacionados con el desarrollo del melanoma se encuentran: la exposición a las radiaciones ultravioletas (rayos de sol o camas de bronceado), tener la piel, cabello y ojos claros, y tener múltiples nevus melanocíticos típicos (lunares) o nevus atípicos.

Hemminki K (2001). “Estimation of genetic and environmental components in colorectal and lung cancer and melanoma.”Genet. Epidemiol.20(1):107-116.

Czene K (2002). “Environmental and heritable causes of cancer among 9.6 million individuals in the Swedish Family-Cancer Database.”Int. J. Cancer99(2):260-6.

Genes relacionados con el riesgo de padecer melanomas

SNP : rs4845622
Gen o Región : IL6R

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs4845622AC1.29

En un estudio de 219 pacientes mujeres con melanoma y un número igual de controles concluyeron que 4 SNPs localizados en el gen IL6R se asociaron con mayor riesgo de melanoma, pero sólo en el caso de los individuos heterocigotos.

Los 4 SNPs vinculados identificados en este estudio son: rs6684439 , rs4845618, rs4845622 y rs8192284.

El odds ratio asociado con el alelo menor de este SNP, rs6684439 fue 1,74 (IC:1,07 a 2,81).

La variación genética en los componentes del sistema inmune, como por ejemplo la regulación de las citocinas puede dar lugar a diferencias interindividuales en la respuesta a la inmunosupresión y la susceptibilidad al melanoma.

Se evaluaron las asociaciones entre variantes genéticas en cinco interleucinas (IL), los genes del receptor de IL (IL-4, IL-4R, IL-6, IL-6R e IL-10) y el riesgo de melanoma. Veinticinco polimorfismos de nucleótido único (SNP) fueron seleccionados y catalogado como funcionalmente relevantes.

Se realizó un estudio de casos y controles anidado de 219 pacientes de sexo femenino y 219 controles emparejados. Observándose que en el gen IL-6R, cuatro SNPs en desequilibrio de ligamiento se asociaron con un aumento del riesgo de melanoma. Tres se encuentran en intrones (rs6684439, rs4845618 y rs4845622), y uno es un SNP en el exón 9 non-synonymous [rs8192284 (Asp358Ala)]. Un elevado riesgo de melanoma se observó en los grupos de individuos heterocigotos de estos SNPs con odds ratio de 1,74 [(95% intervalo de confianza, 1,07-2,81) para rs6684439, 1,72 (1,04-2,84) para rs4845618, 1,69 (1,03-2,75) para rs4845622, y 1,68 (1,04-2,73) para rs8192284].

Sin embargo, estas asociaciones no se observaron en el grupo variante homocigota con odds ratios que van desde 0,93 hasta 1,03. No se han encontrado resultados significativos para los SNPs en los otros cuatro genes. Estos datos sugieren la participación de IL-6R en el desarrollo del melanoma.

Bibliografía

Gu F, Qureshi AA, Niu T, Kraft P, Guo Q, Hunter DJ, et al. Interleukin and interleukin receptor gene polymorphisms and susceptibility to melanoma. Melanoma Res. 2008 Oct;18(5):330-5.

SNP : rs16891982
Gen o Región : SLC45A2

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs16891982GC0.43

Existe un estudio de casos y controles que investigó un número de SNPs relacionados de pigmentación y su correlación con el melanoma maligno cutáneo (MMC) en una población australiana.

El polimorfismo rs16891982 (variante F374L) dio una asociación con una odds ratio de 3,44, 2,86, 1,68 y 1,68 respectivamente (p<0,001 en todos los casos) para todos los sujetos del estudio (1.738 CMM casos y 4.517 controles) , para sujetos con ascendencia del norte de Europa (1.438 casos y 3.098 controles), y para sujetos del norte de Europa ajustándonse para el pelo, los ojos y color de la piel, y ajustados por el genotipo MC1R.

Bibliografía

Duffy DL, Zhao ZZ, Sturm RA, Hayward NK, Martin NG, Montgomery GW. Multiple pigmentation gene polymorphisms account for a substantial proportion of risk of cutaneous malignant melanoma. J Invest Dermatol. 2010 Feb;130(2):520-8.

Stacey SN, Sulem P, Masson G, Gudjonsson SA, Thorleifsson G, Jakobsdottir M, et al. New common variants affecting susceptibility to basal cell carcinoma. Nat Genet. 2009 Aug;41(8):909-14.

Guedj M, Bourillon A, Combadières C, Rodero M, Dieudé P, Descamps V, et al. Variants of the MATP/SLC45A2 gene are protective for melanoma in the French population. Hum Mutat. 2008 Sep;29(9):1154-60.

SNP : rs258322
Gen o Región : CDK10

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs258322GG0.84

Se realizó un estudio de asociación de todo el genoma del melanoma realizado por el consorcio GenoMEL basado en 317K SNPs etiquetado de 1.650 casos seleccionados y 4.336 controles, con la replicación en otras dos cohortes (1.149 casos seleccionados y 964 controles de GenoMEL y una base poblacional- estudio de casos y controles en Leeds de 1.163 casos y 903 controles).

La pantalla de todo el genoma identificó cinco loci con SNPs genotipo o imputadas alcanzando p<5×10-7. Tres de estos loci se replicaron: 16q24 abarca MC1R (combinado p=2,54×10-27 para rs258322), 11q14-q21 abarca TYR (p=2,41×10-14 para rs1393350) y 9p21 adyacente a MTAP y flanqueando CDKN2A (p=4,03×10-7 para rs7023329). MC1R y TYR se asocian con la pigmentación, pecas y la sensibilidad cutánea al sol, siendo estos los factores de riesgo para el melanoma bien reconocidos. Variantes comunes en el locus 9p21 anteriormente no han sido asociados con melanoma. A pesar de una amplia variación en la frecuencia de los alelos, estas variantes genéticas muestran una notable homogeneidad del efecto entre las poblaciones de ascendencia europea en diferentes latitudes y muestran asociación independiente con el riesgo de enfermedad.

El alelo de riesgo rs258322(T) se ha asociado con un mayor riesgo de melanoma (OR=1,67, 95% IC 1,52-1,83).

Bishop DT, Demenais F, Iles MM, Harland M, Taylor JC, Corda E, et al. Genome-wide association study identifies three loci associated with melanoma risk. Nat Genet. 2009 Aug;41(8):920-5.

SNP : rs4911414
Gen o Región : 20q11.22

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs4911414GG0.78

El polimorfismo rs4911414 es un SNP localizado cerca del ASIP (proteína de señalización agouti) de los genes en el cromosoma 20.

Existe un estudio que nos indica que estos SNPs están estrechamente vinculados y que aumentan la probabilidad de un individuo de ser propensos a la sensibilidad al sol. Este trabajo está basado en un estudio de más de 6.000 caucásicos.

Por otro lado, en base a un estudio realizado por los mismos autores de más de 4.000 pacientes con cáncer de la piel, este haplotipo confiere un riesgo significativamente mayor para el melanoma maligno cutáneo (odds ratio 1,45, p=1,2×10-9), así como el carcinoma de células basales (odds ratio 1,33, p=1,2×106).

Gudbjartsson DF, Sulem P, Stacey SN, Goldstein AM, Rafnar T, Sigurgeirsson B, et al. ASIP and TYR pigmentation variants associate with cutaneous melanoma and basal cell carcinoma. Nat Genet. 2008;40(7):886–91.

SNP : rs2228145
Gen o Región : IL6R

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs2228145AC1.28

En un estudio de 219 pacientes mujeres con melanoma y un número igual de controles concluyeron que 4 SNPs localizados en el gen IL6R se asociaron con mayor riesgo de melanoma, pero sólo en el caso de los individuos heterocigotos.

Los 4 SNPs vinculados identificados en este estudio son: rs6684439 , rs4845618, rs4845622 y rs8192284.

El odds ratio asociado con el alelo menor de este SNP, rs6684439 fue 1,74 (IC:1,07 a 2,81).

La variación genética en los componentes del sistema inmune, como por ejemplo la regulación de las citocinas puede dar lugar a diferencias interindividuales en la respuesta a la inmunosupresión y la susceptibilidad al melanoma.

Se evaluaron las asociaciones entre variantes genéticas en cinco interleucinas (IL), los genes del receptor de IL (IL-4, IL-4R, IL-6, IL-6R e IL-10) y el riesgo de melanoma. Veinticinco polimorfismos de nucleótido único (SNP) fueron seleccionados y catalogado como funcionalmente relevantes.

Se realizó un estudio de casos y controles anidado de 219 pacientes de sexo femenino y 219 controles emparejados. Observándose que en el gen IL-6R, cuatro SNPs en desequilibrio de ligamiento se asociaron con un aumento del riesgo de melanoma. Tres se encuentran en intrones (rs6684439, rs4845618 y rs4845622), y uno es un SNP en el exón 9 non-synonymous [rs8192284 (Asp358Ala)]. Un elevado riesgo de melanoma se observó en los grupos de individuos heterocigotos de estos SNPs con odds ratio de 1,74 [(95% intervalo de confianza, 1,07-2,81) para rs6684439, 1,72 (1,04-2,84) para rs4845618, 1,69 (1,03-2,75) para rs4845622, y 1,68 (1,04-2,73) para rs8192284].

Sin embargo, estas asociaciones no se observaron en el grupo variante homocigota con odds ratios que van desde 0,93 hasta 1,03. No se han encontrado resultados significativos para los SNPs en los otros cuatro genes. Estos datos sugieren la participación de IL-6R en el desarrollo del melanoma.

Gu F, Qureshi AA, Niu T, Kraft P, Guo Q, Hunter DJ, et al. Interleukin and interleukin receptor gene polymorphisms and susceptibility to melanoma. Melanoma Res. 2008 Oct;18(5):330-5.

SNP : rs1805008
Gen o Región : MC1R

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs1805008CC0.94

Estudios de asociación genética han revelado que numerosos polimorfismos confieren susceptibilidad al melanoma. En un estudio llevado a cabo en una población griega se ha encontrado una relación del melanoma con este SNP, pero su nivel de significancia es inferior frente a otros SNPs como el rs6001027.

El objetivo del estudio fue replicar polimorfismos previamente descubiertos relacionados con el melanoma, en una población de casos y controles de población griega, y examinar su valor predictivo.

Sobre la base de un campo de variantes genéticas de melanoma (MelGene), se genotiparon 34 SNPs asociados al melanoma en 284 pacientes y 284 controles, de los cuales 19 derivan de GWAS. Se probó que cada uno de los 33 SNPs pasaron el control de calidad para la asociación con melanoma con y sin tener en cuenta la presencia de factores de riesgo fenotípicos bien establecidos. Se compararon las frecuencias de los alelos de riesgo entre la población griega y la muestra HapMap CEU. Por último, se evaluó la capacidad predictiva de los SNPs replicados.

Las frecuencias de los alelos de riesgo fueron significativamente más bajas en comparación con la muestra CEU HapMap en ocho SNPs (rs16891982 – SLC45A2, rs12203592 – IRF4, rs258322 – CDK10, rs1805007 – MC1R, rs1805008 – MC1R, rs910873 – Pigu, rs17305573 – Pigu, y rs1885120 – MTAP) y más alto para un SNP (rs6001027 – PLA2G6) que indica un perfil diferente de la susceptibilidad genética en la población estudiada.

Se observaron las asociaciones más fuertes para rs401681-T en CLPTM1L (odds ratio [OR] 1,60; IC del 95%: 1,22-2,10; p=0,001), rs16891982-C en SCL45A2 (OR 0,51; IC del 95%: 0,34 hasta 0,76; p=0.001 ) y rs1805007-T en MC1R (OR 4,38; IC del 95%: 2,03 a 9,43; p=2 × 10⁻⁵).

Se observaron nominalmente asociaciones estadísticamente significativas también para otras 5 variantes (rs258322-T en CDK10, rs1805005-T en MC1R, rs1885120-C en MYH7b, rs2218220-T en MTAP y rs4911442-G en la región ASIP). La adición de todos los SNPs con significación nominal de un modelo no-genético clínica no mejoró sustancialmente la predicción del riesgo de melanoma (AUC para el modelo clínico 83,3% versus 83,9%, p=0,66).

En general, dicho estudio ha validado variantes genéticas que pueden contribuir a la susceptibilidad de melanoma en la población griega.

Stefanaki I, Panagiotou O A, Kodela E, Gogas H, Kypreou KP, Chatzinasiou F, et al. Replication and Predictive Value of SNPs Associated with Melanoma and Pigmentation Traits in a Southern European Case-Control Study. PLoS One. 2013;8(2).

Raimondi S, Sera F, Gandini S, Iodice S, Caini S, Maisonneuve P, et al. MC1R variants, melanoma and red hair color phenotype: a meta-analysis. Int J Cancer. 2008 Jun 15;122(12):2753-60.

Duffy DL, Zhao ZZ, Sturm RA, Hayward NK, Martin NG, Montgomery GW. Multiple pigmentation gene polymorphisms account for a substantial proportion of risk of cutaneous malignant melanoma. J Invest Dermatol. 2010 Feb;130(2):520-8.

SNP : rs13181
Gen o Región : ERCC2

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs13181TT0.94

El rs13181 es un polimorfismo localizado en el gen XPD/ERCC2.

En un metanálisis de 20 estudios, se analizaron 2.308 casos, concluyendo que el alelo rs13181 (G) se asocia con mayor riesgo de melanoma cutáneo (odds ratio 1,12; IC: 1,03 a 1,21; p=0,01; riesgo atribuible poblacional = 9,6 %).

Los polimorfismos de genes relacionados con la reparación de ADN podrían modular predisposición al cáncer. Se ha realizado una revisión sistemática y un meta-análisis de la evidencia disponible sobre la relación entre estos polimorfismos y el riesgo de desarrollar melanoma cutáneo.

Los estudios pertinentes se realizaron a través de búsquedas en PubMed, Medline, Embase, Cancerlit, Cochrane y bases de datos ISI Web of Knowledge. Los datos fueron recogidos de acuerdo con las directrices de estudios observacionales en Epidemiología (MOOSE). Se aprobó el modelo libre de enfoque para realizar el meta-análisis de los datos recuperados.

Se identificaron 20 informes originales que describen la relación entre el riesgo de melanoma y los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de 16 genes (casos = 4195). Durante al menos 2 estudios, los resultados fueron heterogéneos para 7 SNPs. Los datos fueron adecuados para el metanálisis sólo en el caso de los rs13181 XPD / ERCC2 SNP (casos = 2308, controles = 3,698) y demostraron que el alelo rs13181(C) se asocia con mayor riesgo de melanoma (odds ratio = 1,12; intervalo de confianza del 95% = 1,03 a 1,21; p=0,01; riesgo atribuible poblacional = 9,6%).

Este es el primer meta-análisis que sugiere que la XPD/ERCC2 podría representar un gen de susceptibilidad de melanoma de baja penetrancia. Sin embargo, cabe recordar que gran parte del trabajo está todavía por hacer antes de sacar conclusiones definitivas ya que para los otros genes implicados en este proceso de gran complejidad, la información disponible es escasa o nula.

Mocellin S, Verdi D, Nitti D. DNA repair gene polymorphisms and risk of cutaneous melanoma: A systematic review and meta-analysis. Carcinogenesis. 2009;30(10):1735–43.

SNP : rs6684439
Gen o Región : IL6R

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs6684439TC1.3

En un estudio de 219 pacientes mujeres con melanoma y un número igual de controles concluyeron que 4 SNPs localizados en el gen IL6R se asociaron con mayor riesgo de melanoma, pero sólo en el caso de los individuos heterocigotos.

Los 4 SNPs vinculados identificados en este estudio son: rs6684439 , rs4845618, rs4845622 y rs8192284.

El odds ratio asociado con el alelo menor de este SNP, rs6684439 fue 1,74 (IC:1,07 a 2,81).

La variación genética en los componentes del sistema inmune, como por ejemplo la regulación de las citocinas puede dar lugar a diferencias interindividuales en la respuesta a la inmunosupresión y la susceptibilidad al melanoma.

Se evaluaron las asociaciones entre variantes genéticas en cinco interleucinas (IL), los genes del receptor de IL (IL-4, IL-4R, IL-6, IL-6R e IL-10) y el riesgo de melanoma. Veinticinco polimorfismos de nucleótido único (SNP) fueron seleccionados y catalogado como funcionalmente relevantes.

Se realizó un estudio de casos y controles anidado de 219 pacientes de sexo femenino y 219 controles emparejados. Observándose que en el gen IL-6R, cuatro SNPs en desequilibrio de ligamiento se asociaron con un aumento del riesgo de melanoma. Tres se encuentran en intrones (rs6684439, rs4845618 y rs4845622), y uno es un SNP en el exón 9 non-synonymous [rs8192284 (Asp358Ala)]. Un elevado riesgo de melanoma se observó en los grupos de individuos heterocigotos de estos SNPs con odds ratio de 1,74 [(95% intervalo de confianza, 1,07-2,81) para rs6684439, 1,72 (1,04-2,84) para rs4845618, 1,69 (1,03-2,75) para rs4845622, y 1,68 (1,04-2,73) para rs8192284].

Sin embargo, estas asociaciones no se observaron en el grupo variante homocigota con odds ratios que van desde 0,93 hasta 1,03. No se han encontrado resultados significativos para los SNPs en los otros cuatro genes. Estos datos sugieren la participación de IL-6R en el desarrollo del melanoma.

Gu F, Qureshi AA, Niu T, Kraft P, Guo Q, Hunter DJ, et al. Interleukin and interleukin receptor gene polymorphisms and susceptibility to melanoma. Melanoma Res. 2008 Oct;18(5):330-5.

SNP : rs4785763
Gen o Región : AFG3L1P

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs4785763AC1.11

El polimorfismo rs4785763 es un SNP localizado cerca del gen MC1R, que codifica el receptor de melanocortina1 y fue encontrado para ser asociado con el melanoma basándose en un estudio realizado por la red de eMERGER, en la que se buscaron los registros médicos electrónicos para encontrar asociaciones clínicas con SNPs seleccionados, entre ellos el rs4785763.

Los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) han identificado variantes genéticas que modulan el riesgo de las enfermedades humanas; muchas de estas asociaciones requieren más estudios para replicar los resultados. Aquí se presenta la primera aplicación a gran escala del estudio de asociación (PheWAS) paradigma amplia phenome dentro de registros médicos electrónicos (EMR), un enfoque imparcial para la replicación y el descubrimiento de que interroga las relaciones entre los genotipos específicos y múltiples fenotipos.

Se examinaron las asociaciones entre 3.144 polimorfismos de un solo nucleótido (previamente implicados por GWAS como mediadores de los rasgos humanos) y 1.358 fenotipos EMR derivados de 13.835 individuos de ascendencia europea. Este PheWAS replican 66% (51/77) de las asociaciones GWAS anteriores suficientemente estudiadas y reveló 63 asociaciones potencialmente pleiotrópicos con p<4,6 × 10⁻⁶ (tasa de falsos descubrimiento <0,1); el más fuerte de estas nuevas asociaciones se replicaron en una cohorte independiente (n = 7.406). Estos hallazgos validan PheWAS como una herramienta para permitir la interrogación imparcial a través de múltiples fenotipos en cohortes basados en EMR y para mejorar el análisis de la base genómica de las enfermedades humanas.

Bishop DT, Demenais F, Iles MM, Harland M, Taylor JC, Corda E, et al. Genome-wide association study identifies three loci associated with melanoma risk. Nat Genet. 2009 Aug;41(8):920-5.

SNP : rs1015362
Gen o Región : 20q11.22

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs1015362CC1.2

El polimorfismo rs4911414 es un SNP localizado cerca del ASIP (proteína de señalización agouti) de los genes en el cromosoma 20.

Existe un estudio que nos indica que estos SNPs están estrechamente vinculados y que aumentan la probabilidad de un individuo de ser propensos a la sensibilidad al sol. Este trabajo está basado en un estudio de más de 6.000 caucásicos.

Por otro lado, en base a un estudio realizado por los mismos autores de más de 4.000 pacientes con cáncer de la piel, este haplotipo confiere un riesgo significativamente mayor para el melanoma maligno cutáneo (odds ratio 1,45, p=1,2×10-9), así como el carcinoma de células basales (odds ratio 1,33, p=1,2×106).

Gudbjartsson DF, Sulem P, Stacey SN, Goldstein AM, Rafnar T, Sigurgeirsson B, et al. ASIP and TYR pigmentation variants associate with cutaneous melanoma and basal cell carcinoma. Nat Genet. 2008;40(7t):886–91.

SNP : rs910873
Gen o Región : PIGU

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs910873GG0.95

En un estudio con un total de 2.019 casos de melanoma cutáneo y 2.105 controles (australianos de ascendencia europea) se incluyeron para ver la asociación con el genoma humano. La puesta en común de los resultados puso de manifiesto un nuevo locus de riesgo para el melanoma y fue identificado en el cromosoma 20, siendo los polimorfismos rs910873 y rs1885120 los que dieron la asociación.

El alelo de riesgo presentaba una odds ratio de 1,75 (IC 95%1,53-2,01), con evidencia de asociación más fuerte en los casos de aparición temprana (≤40 años OR, IC 1.83 (IC 95%, 1,39-2,41) y en los casos de presentación en mayores de 40 años con OR, 1,30 (IC 95%, 1,00-1,69)).

Bishop DT, Demenais F, Iles MM, Harland M, Taylor JC, Corda E, et al. Genome-wide association study identifies three loci associated with melanoma risk. Nat Genet. 2009 Aug;41(8):920-5.

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Artritis reumatoide

Artritis reumatoide

Artritis reumatoide

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune crónica que afecta a las articulaciones

El inicio de la enfermedad se produce generalmente entre los 30 y 50 años. Como el resto de enfermedades autoinmunes, afecta más frecuentemente a mujeres.

El término “artritis” incluye todas aquellas enfermedades reumáticas en las que el proceso desencadena inflamación. Esta afectación crónica causa la inflamación de las articulaciones y tejidos circundantes. Normalmente va seguida de un comportamiento extraarticular que daña otros órganos, por lo cual la artritis reumatoide se considera una enfermedad sistémica.

Síntomas

Cursa con dolor, rigidez, hinchazón y pérdida de movilidad articular, especialmente de manos, pies, muñecas, hombros, codos, caderas y rodillas. Si la intensidad de la inflamación es alta y mantenida puede provocar alteraciones generales como fiebre o febrícula, cansancio y fatigabilidad, pérdida del apetito y adelgazamiento.

La artritis reumatoide es la más incapacitante de las enfermedades reumáticas.

Prevención de la artritis

  • Evitar una vida agitada, con exceso de actividad física
  • Dormir un promedio de 8 horas por noche, además de intentar hacer una siesta de 30 minutos
  • Comenzar cada día con un baño caliente para minimizar la rigidez matutina
  • Evitar las actividades que: requieran esfuerzos físicos, estar de pie durante largos períodos de tiempo o utilizar movimientos repetitivos, especialmente con las manos
  • Durante la jornada de trabajo y los períodos de descanso, mantener una posición erguida en la silla y evitar doblar la espalda y el cuello durante largos períodos de tiempo
  • Intentar no forzar las articulaciones de las manos
  • Evitar los deportes de contacto físico y los que requieren saltar o brincar
  • En períodos de menor inflamación, realizar regularmente actividades físicas de bajo impacto sin esforzarse demasiado
  • Se recomienda un colchón firme y una almohada suave. No se debe colocar una almohada entre las rodillas
  • Usar un calzado adecuado que permita el apoyo correcto de los talones
  • Reducir su peso en caso necesario, tener sobrepeso implica una presión adicional en las articulaciones
  • Dejar de fumar y limitar el consumo de alcohol puede ayudar a prevenir la osteoporosis. Ambos hábitos debilitan la estructura ósea y aumentan el riesgo de fracturas

¿Se puede heredar la artritis?

No es una enfermedad hereditaria. Los familiares de primer grado de un paciente tienen un riesgo ligeramente aumentado de desarrollar la enfermedad, pero no lo suficientemente importante como para desaconsejar tener descendencia.

Se estima que la heredabilidad de la artritis reumatoide es del 53-65%. Esto significa que los factores genéticos contribuyen un poco más a las diferencias en el riesgo de esta enfermedad de lo que lo hacen los factores ambientales. Entre los factores genéticos que juegan un papel en la artritis reumatoide se incluyen los SNPs que se describen en la sección siguiente.

Existen distintos factores implicados en la patogenia de la artritis reumatoide, aunque es el tabaco el factor más ampliamente estudiado.

Ruiz-esquide V, Sanmartí R. Tabaco y otros factores ambientales en la artritis reumatoide. Reumatol clínica. 2014;8(6):342–50.

SILMAN AJ, MACGREGOR AJ, THOMSON W, HOLLIGAN S, CARTHY D, FARHAN A, et al. Twin Concordance Rates for Rheumatoid Arthritis: Results From a Nationwide Study. Rheumatology. 1993;32(10):903–7.

Ruiz-esquide V, Sanmartí R. Tabaco y otros factores ambientales en la artritis reumatoide. 2014;8(6):342–50.

Genes relacionados con el desarrollo y aparición de artritis

SNP : rs11162922
Gen o Región : 1p31.1

SNP UTILIZADOGENOTIPOteODDS RATIO * AJUSTADO
rs11162922AA1.07

En 2007, se publicó un estudio GWAS llevado a cabo en aproximadamente 2000 personas con 7 enfermedades diferentes, entre las que se incluyó artritis reumatoide, y 3000 controles de ancestralidad europea.

Entre los marcadores que se relacionaron con el riesgo de AR se encuentra el polimorfismo rs11162922 que está situado en 1p31. El alelo de riesgo A parecía duplicar el riego de AR en homocigotos AA.

The Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007;447(7145):661–78.

SNP : rs2269475
Gen o Región : AIF1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs2269475CC0.74

El SNP rs2269475 está ubicado dentro de la región genómica HLA clase III, en un gen que codifica para el factor 1 inflamatorio del aloinjerto o AIF1, que parece ser que está implicado en los procesos inflamatorios. AIF1 produce una proteína que se une a la actina y al calcio, su síntesis es inducida por citoquinas y por el interferón y promueve la activación de macrófagos, el crecimiento de las células musculares lisas vasculares y de linfocitos T.

Pawlik et al. observaron que el alelo rs2269475-T era más frecuente en enfermos de AR caucásicos que en los controles. Estimaron que los individuos con en genotipo TT tenían 5,59 veces más riesgo de desarrollar AR en comparación con el genotipo CC, mientras que aquellos que portaban una sola copia del alelo de riesgo (genotipo CT) presentaron 1,82 veces más propensión a AR que los que tenían genotipo CC.

Pawlik A, Kurzawski M, Szczepanik T, Dziedziejko V, Safranow K, Borowiec-Chłopek Z, et al. Association of allograft inflammatory factor-1 gene polymorphism with rheumatoid arthritis. Tissue Antigens. 2008;72(2):171–5.

SNP : rs6684865
Gen o Región : MMEL1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs6684865AG0.93

Rs6684865 es otro SNP en el gen MMEL1 (“membrane metalloendopeptidase like 1”) que como hemos visto previamente codifica para una proteína que rompe otras proteínas con el fin de regular diversos procesos celulares. Entre los procesos regulados por las endopeptidasas encontramos la percepción del dolor, presión arterial y metabolismo del fosfato.

El alelo rs6684865-G aumentaría en 1,27 veces el riesgo de AR en heterocigotos y en 1,54 veces en los homocigotos (WTCCC et al., 2007).

The Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007;447(7145):661–78.

SNP : rs729302
Gen o Región : 7q32.1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs729302AC0.96

El polimorfismo rs729302 se encuentra en la región 7q32.1, a 9kb de distancia del gen IRF5 y se ha visto en varios estudios que podría disminuir el riesgo de AR en europeos y asiáticos. Como hemos indicado previamente la proteína codificada por IRF5 es un factor de transcripción que regula la expresión de genes del sistema inmune.

El metaanálisis de Han et al., que incluyó 5 estudios de casos y controles, con un total de 6.582 casos de artritis reumatoide y 5.375 controles, llegó a la conclusión de que varios SNPs, localizados en el gen IRF5, se encontraban significativamente asociados con la enfermedad. El alelo rs729302-C reducía el riesgo de AR en 0,89x veces.

Han SW, Lee WK, Kwon KT, Lee BK, Nam EJ, Kim GW. Association of Polymorphisms in Interferon Regulatory Factor 5 Gene with Rheumatoid Arthritis: A Meta-analysis. J Rheumatol. 2009;36(4):693–7.

SNP : rs6920220
Gen o Región : 6q23.3

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs6920220GG0.93

El SNP rs6920220 se ha asociado con enfermedades autoinmunes y condiciones inflamatorias como la inflamación crónica del intestino. Este polimorfismo se encuentra en el gen TNFAIP3 que codifica para la proteína “TNF-alpha-induced protein 3” que es un potente supresor de la respuesta inmune.

Según el estudio llevado a cabo por WTCCC et al. el alelo rs6920220-A aumenta el riesgo de AR en 1,20 en heterocigosis (genotipo AG) y en 1,72 en homocigosis (genotipo AA).

The Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007;447(7145):661–78.

SNP : rs10889677
Gen o Región : IL23R

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs10889677CC0.55

En el estudio llevado a cabo por Faragó et al. en pacientes con artritis reumatoide (AR), esclerosis sistémica, enfermedad de Crohn y controles sanos, se observó que hay un aumento de la prevalencia del genotipo homocigoto para el alelo rs10889677- A (genotipo AA) en pacientes con Crohn y con AR en comparación con los individuos control.

Rs10889677 está ubicado en un gen que codifica para el receptor de la interleuquina IL-23 que desempeña un papel fundamental en la regulación de la diferenciación de las células CD4+T y además también actúa en neutrófilos y macrófagos en los que induce la generación de otras citoquinas.

Los datos obtenidos en dicho estudio apuntan a que existen variantes en IL-23R que podrían ser factores de riesgo independientes para la artritis reumatoide, así como la enfermedad de Crohn. Otros estudios han relacionado el polimorfismo rs10889677 con el riesgo de otras enfermedades autoinmunes como espondilitis anquilosante y lupus eritematoso sistémico.

Faragó B, Magyari L, Sáfrány E, Csöngei V, Járomi L, Horvatovich K, et al. Functional variants of interleukin-23 receptor gene confer risk for rheumatoid arthritis but not for systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2008;67(2):248–50.

SNP : rs10499194
Gen o Región : 6q23.3

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs10499194TC0.96

En el estudio de asociación del genoma completo (GWAS) llevado a cabo por Stahl et al. pretendía identificar nuevos loci y marcadores que pudieran estar relacionados con el riesgo de artritis reumatoide (AR) en la población europea. Entre los genes asociados destacan aquellos que están relacionados con el funcionamiento del sistema inmune, como IL6ST, SPRED2, RBPJ, CCR6, IRF5 y PXK.

El polimorfismo rs10499194 se encuentra ubicado en el gen TNFAIP3 (del inglés “TNF alpha induced protein 3”) que codifica para una proteína que está involucrada en la respuesta inmune mediada por citoquinas y respuesta inflamatoria. Stahl el al. observaron que el alelo T podría tener un efecto protector frente al riesgo de AR (odds ratio 0,91).

Bibliografía

Stahl E A, Raychaudhuri S, Remmers EF, Xie G, Eyre S, Thomson BP, et al. Genome-wide association study meta-analysis identifies seven new rheumatoid arthritis risk loci. Nat Genet. 2010;42(6):508–14.

SNP : rs10488631
Gen o Región : 7q32.1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs10488631TT0.96

La artritis reumatoide (AR) es considerado un síndrome de tipo autoinmune que produce la inflamación sinovial de las articulaciones y daños asociados al cartílago articular y al hueso subyacente.

La enfermedad cursa con una sobreproducción de citoquinas que llevan a una inflamación persistente y consecuentemente a la destrucción del cartílago. Se piensa que el mecanismo que conduce a la destrucción ósea de la articulación en la AR podría ser debida a la activación de los osteoclastos.

Se sabe que los factores genéticos representan entre un 50 y un 60% de la susceptibilidad a desarrollar AR y se han identificado múltiples loci en las últimas décadas que podrían estar relacionados con dicha predisposición. Entre ellos encontramos el locus HLA-DRB1, PTPN22, CCR6, CD40, RASGRP1, entre otros. Dentro del grupo de los factores de riesgo ambientales destacan el tabaquismo que llega a duplicar el riesgo de AR (Vernerova et al., 2016).

En el metaanálisis llevado a cabo por Han et al. en el que se incluyeron 5 estudios de casos y controles, se demostró que el polimorfismo rs10488631, ubicado en el extremo 3’ del gen IRF5 estaba relacionado con la expresión de IRF5 (interferon regulatory factor 5). El gen IRF5 codifica para un miembro de la familia “interferon regulatory factor” y es un factor de transcripción que regula la expresión de genes relacionados con el crecimiento celular, diferenciación, apoptosis y actividad del sistema inmune.

Bibliografía

Han SW, Lee WK, Kwon KT, Lee BK, Nam EJ, Kim GW. Association of Polymorphisms in Interferon Regulatory Factor 5 Gene with Rheumatoid Arthritis: A Meta-analysis. J Rheumatol. 2009;36(4):693-7.

Vernerova L, Spoutil F, Vlcek M, Krskova K, Penesova A, Meskova M, et al. A Combination of CD28 (rs1980422) and IRF5 (rs10488631) Polymorphisms Is Associated with Seropositivity in Rheumatoid Arthritis: A Case Control Study. PLoS One. 2016;11(4):e0153316.

SNP : rs2837960
Gen o Región : 21q22.2

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs2837960GT0.92

Antes hemos mencionado el GWAS realizado por The Wellcome Trust Case Control Consortium, en el que, entre varias enfermedades, estudiaron loci que afectan a la predisposición genética a AR. Entre las regiones/genes identificados se encontró que la región 21q22, en concreto el SNP rs2837960 estaba relacionado con un aumento del riesgo de AR, aquellas personas con el genotipo GG tenían 2,30 veces más propensión a desarrollar AR. No observaron diferencias en el riesgo de AR entre hetrocigotos GT y homocigotos TT.

The Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007;447(7145):661–78.

SNP : rs3890745
Gen o Región : MMEL1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs3890745TC0.95

El SNP rs3890745 está situado en una parte no codificante de un gen llamado MMEL1 (“membrane metalloendopeptidase like 1”). Dicho gen codifica un miembro de una familia de proteínas que descompone otras proteínas con el fin de regular diversos procesos celulares.

El alelo menor rs3890745-T se ha relacionado con un aumento del riesgo de AR, especialmente en los portadores de dos copias (genotipo TT) en los que se estima un odds ratio de 1,12. Raychaudhuri et al. observaron que realmente el alelo C, que es el minoritario, tendría un efecto protector frente a la susceptibilidad a la AR (odds ratio 0,89).

No está claro cómo MMEL1 podría contribuir a la artritis reumatoide. Se ha sugerido que rs3890745 podría estar implicado en la regulación de MMEL1. Por otro lado, rs3890745 también podría afectar a un gen más distante o ser una señal de otro SNP, que aún no ha sido descubierto, posiblemente a través de miRNA que interaccionan con el gen BLK, un proto-oncogen que regula la proliferación y diferenciación de las células B del sistema inmune (Deshmukh et al., 2011).

Deshmukh HA, Maiti AK, Kim-Howard XR, Rojas-Villarraga A, Guthridge JM, Anaya JM, Nath SK. Evaluation of 19 autoimmune disease-associated loci with rheumatoid arthritis in a Colombian population: evidence for replication and gene-gene interaction. J Rheumatol. 2011;38(9):1866-70.

Raychaudhuri S, Remmers EF, Lee AT, Hackett R, Guiducci C, Burtt NP, et al. Common variants at CD40 and other loci confer risk of rheumatoid arthritis. Nat Genet. 2008;40(10):1216-23.

SNP : rs6679677
Gen o Región : 1p13.2

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs6679677CC0.85

Rs6679677 está situado en el gen RSBN1 ”round spermatid basic protein 1” se ha visto que podría estar relacionado con la artritis reumatoide. La proteína RSBN1 se expresa en muchos tejidos, alcanzando la máxima expresión en la médula ósea, no obstante, se desconoce su función. Gracias al estudio de WTCCC et al. se vio que una copia del alelo de riesgo rs6679677-A (genotipo AC) aumentaba en 1,98 veces la probabilidad de desarrollar AR, mientras que en homocigotos AA el riesgo era 3,32 veces mayor en comparación con el genotipo CC.

The Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007;447(7145):661–78.

SNP : rs2104286
Gen o Región : IL2RA

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs2104286TC0.95

Los polimorfismos en el gen IL2RA se han relacionado con múltiples enfermedades autoinmunes, incluida la AR y la esclerosis múltiple. IL2RA (“interleukin 2 receptor subunit alpha“) codifica para una de las subunidades que componen el receptor de la interleucina 2 o IL2 que actúa como factor de crecimiento de las células T del sistema inmune.

En el relevante GWAS llevado a cabo por The Wellcome Trust Case Control Consortium se identificaron múltiples loci en la población británica que estaban relacionados con 7 patologías comunes: trastorno bipolar, enfermedad arterial coronaria, Crohn, artritis reumatoide y diabetes tipo 1 y 2. Entre los polimorfismos analizados se encontraba rs2104286, en IL2RA. Vieron que para el alelo de riesgo rs2104286-T la odds ratio ajustada en heterocigotos era de 1,30, y para los homocigotos, 1,57.

The Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007;447(7145):661–78.

SNP : rs6910071
Gen o Región : C6orf10

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs6910071AA0.54

El polimorfismo rs6910071 se encuentra en C6orf10, un locus que se ha relacionado con la AR en múltiples GWAS. Además, se ha observado que el mRNA de C6orf10 está notablemente aumentado en pacientes con AR (Anaparti et al., 2019).

Hay estudios que indican que este polimorfismo es un tag SNP del alelo HLA-DRB1 (*0401) y que han visto que el alelo rs6910071-A hace que casi se triplique (odds ratio 2,88) el riesgo de desarrollar AR. HLA-DRB1 se encarga de presentar antígenos a las células T del sistema inmune (Stahl et al., 2010).

Anaparti V, Agarwal P, Smolik I, Mookherjee N, Elgabalawy H. Whole Blood Targeted Bisulfite Sequencing Validates Differential Methylation in C6ORF10 gene of Patients with Rheumatoid Arthritis. J Rheumatol. 2019.

Stahl EA, Raychaudhuri S, Remmers EF, Xie G, Eyre S, Thomson BP, et al. Genome-wide association study meta-analysis identifies seven new rheumatoid arthritis risk loci. Nat Genet. 2010;42(6):508-14.

SNP : rs6457617
Gen o Región : 6p21.32

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs6457617CC0.34

El estudio de WTCCC et al. encontró una fuerte asociación del polimorfismo rs6457617 en la región 6p21.32 que codifica para el complejo MHC y el riesgo de AR con una odds ratio de 2,36. Rs6457617 en concreto se sitúa entre HLA-DQA1 y -DQA2, ambos son genes que codifican para subunidades del complejo mayor de histocompatibilidad que tienen un papel clave durante la presentación de antígenos.

The Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007;447(7145):661–78.

Plenge RM, Seielstad M, Padyukov L, Lee AT, Remmers EF, Ding B, et al. TRAF1-C5 as a risk locus for rheumatoid arthritis–a genome-wide study. N Engl J Med. 2007 Sep 20;357(12):1199-209.

SNP : rs10818488
Gen o Región : 9q33.2

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs10818488GG0.8

El SNP rs10818488 se encuentra localizado en una región entre los genes C5 y TRAF1. Se trata de una región en la que se ha visto que hay una fuerte asociación con el riesgo de AR. TRAF1 es un miembro de la familia de proteínas TRAF, que parece ser que podría participar en la transducción de señales de proteínas cinasas y receptores de los miembros de la superfamilia TNF, incluyendo TNF-α. C5 forma parte del sistema del complemento que participa en la defensa del cuerpo frente a moléculas extrañas.

En el estudio llevado a cabo por Kurreeman et al., los autores observaron que la presencia del alelo rs10818488-A aumentaba el riesgo de AR y además estaba correlacionado con un aumento en la progresión de la enfermedad. Sugirieron que posiblemente la región intergénica en la que se ubica podría tener un efecto en la regulación de la expresión de los genes vecinos.

Kurreeman F a S, Padyukov L, Marques RB, Schrodi SJ, Seddighzadeh M, Stoeken-Rijsbergen G, et al. A candidate gene approach identifies the TRAF1/C5 region as a risk factor for rheumatoid arthritis. PLoS Med. 2007;4(9):1515–24.

SNP : rs3761847
Gen o Región : TRAF1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs3761847AA0.9

El polimorfismo rs3761847 se encuentra en el gen TRAF1, que codifica para el factor 1 asociado al receptor TNF. Las proteínas TRAF se unen a varios receptores de la familia TNFR y median con ello las vías de señalización en las que están implicados. Las moléculas TRAF actúan por tanto como moléculas adaptadoras y se ha visto que median la apoptosis y la señalización celular en la respuesta inmune. TRAF1 se descubrió en células del sistema inmune y células neuronales y se sugiere que es un regulador positivo de la resistencia a la insulina (Kim y Park, 2020).

Plenge et al. realizaron un GWAS en 1.522 casos de RA y 1.850 controles en el que se evaluaron más de 300.000 SNPs y encontraron que la asociación más fuerte era la obtenida para el polimorfismo rs3761847, con una odds ratio de 1,32 por cada copia del alelo de riesgo (alelo G).

Kim CM, Park HH. Comparison of Target Recognition by TRAF1 and TRAF2. Int J Mol Sci. 2020;21(8).

Plenge RM, Seielstad M, Padyukov L, Lee AT, Remmers EF, Ding B, et al. TRAF1-C5 as a risk locus for rheumatoid arthritis–a genome-wide study. N Engl J Med. 2007;357(12):1199-209.

SNP : rs2201841
Gen o Región : IL23R

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs2201841AA0.73

El gen IL23R codifica para una subunidad del receptor de la interleucina 23 o IL23R. Este receptor interacciona con la citoquina interleucina 23 o IL-23. Las células dendríticas y macrófagos del sistema inmune producen IL-12 e IL-23 que promueven la liberación de otras citoquinas como interferón ganma, IL-17, IL-6, IL-1 y TNF. Concretamente, IL-23 produce la activación de las células T helper 17 o Th17. Las variantes en genes que afectan a IL-23 y las vías en las que participa se han relacionado con enfermedades autoinmunes y que cursan con inflamación.

En el estudio de Faragó et al. se observó que las variantes en el gen IL-23R representan factores de riesgo independientes para la artritis reumatoide, así como la enfermedad de Crohn. Demostraron que el genotipo GG para el polimorfismo rs2201841, en el intrón 7 de IL23R, tenía una frecuencia del doble en el grupo de casos de AR en comparación con el grupo control. Estimaron que la presencia del genotipo GG confería dos veces más riesgo de desarrollar AR y enfermedad de Crohn (odds ratio 2,40).

Faragó B, Magyari L, Sáfrány E, Csöngei V, Járomi L, Horvatovich K, et al. Functional variants of interleukin-23 receptor gene confer risk for rheumatoid arthritis but not for systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2008;67(2):248–50.

SNP : rs7574865
Gen o Región : STAT4

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs7574865GG0.93

El polimorfismo rs7574865 se encuentra localizado en el tercer intrón de un gen llamado STAT4 que codifica una proteína reguladora importante en el sistema inmunológico. STAT4 responde a las señales liberadas en el torrente sanguíneo mediante la activación de otros genes que llevan a cabo la respuesta inmune. Por ello, se ha descrito que variantes de STAT4 predisponen al desarrollo de trastornos autoinmunes.

En un metaanálisis reciente se confirman los resultados de estudios previos y se llega a la conclusión de que el alelo rs7574865-T aumenta el riesgo de AR en 1,23 veces tanto en caucásicos como asiáticos. El riesgo de los individuos portadores del genotipo TT aumenta en 1,71 veces, si se compara con el genotipo GG, mientras que el riesgo del heterocigoto GT es ligeramente menor (1,40 veces), si se toma como referencia el homocigoto GG (Gao et al., 2020).

Gao W, Dong X, Yang Z, Mao G, Xing W. Association between rs7574865 polymorphism in STAT4 gene and rheumatoid arthritis: An updated meta-analysis. Eur J Intern Med. 2020;71:101-103.

SNP : rs3738919
Gen o Región : ITGAV

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs3738919AC0.71

El alelo rs3738919-C se ha asociado con la AR en la población caucásica. Este SNP se encuentra en el gen ITGAV (“integrin subunit alpha V”) que codifica para una subunidad de un tipo de integrina. Las integrinas son proteínas que la superficie celular que median la adhesión célula-matriz extracelular y además participan en procesos de señalización. Se ha visto que la integrina 5 podría estar involucrada en la regulación de la angiogénesis o formación de vasos sanguíneos y progresión del cáncer.

En el estudio llevado a cabo por Jacq et al. se observó que el alelo rs3738919-C, que es el alelo más frecuente en la población general, aumentaba en casi dos veces el riesgo de desarrollar AR (odds ratio 1,94).

Jacq L, Garnier S, Dieudé P, Michou L, Pierlot C, Migliorini P, et al. The ITGAV rs3738919-C allele is associated with rheumatoid arthritis in the European Caucasian population: a family-based study. Arthritis Res Ther. 2007;9(4):R63.

SNP : rs3816587
Gen o Región : ANAPC4

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs3816587TC0.89

En el estudio de “The Wellcome Trust Case Control Consortium”, publicado en 2007, se observó que el polimorfismo rs3816587, cuyo alelo de riesgo es C, estaba asociado con un aumento del riesgo de AR en los homocigotos CC (odds ratio 1,35) mientras que en heterocigotos CT el riesgo de AR se veía reducido en 0,91x veces.

El gen ANAPC4 (“anaphase promoting complex subunit 4”) alberga el SNP rs3816587 y codifica para una proteína de gran tamaño que forma parte del complejo promotor de la anafase o APC que actúa durante el ciclo celular. Este complejo regula la transición de la metafase a la anafase mediante la ubiquitinación de determinadas ciclinas y del inhibidor de la anafase permitiendo la finalización de la mitosis y la citocinesis.

The Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007;447(7145):661–78.

SNP : rs9550642
Gen o Región : 13q12.11

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs9550642GG0.95

El GWAS de WTCCC et al. puso de manifiesto que el alelo rs9550642-A aumentaba el riesgo de AR en 1,34 veces en los heterocigotos AG y en 2,23 veces en los homocigotos AA. Rs9550642 se sitúa en la región intergénica 13q12.11 o “long intergenic non-protein coding RNA 540” (LINC00540) que produce un RNA largo no codificante cuya función se desconoce. Hay estudios que sugieren que LINC00540 podría estar relacionado con la expresión del gen FGF9, que codifica para el factor de crecimiento de los fibroblastos 9, implicado en múltiples procesos como el crecimiento celular y morfogénesis, entre otros.

The Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007;447(7145):661–78.

SNP : rs3087243
Gen o Región : 2q33.2

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs3087243AA0.86

El rs3087243 también es conocido en la literatura como el polimorfismo CT60G>A o +230G>A, se encuentra localizado en el gen CTLA4. Este gen codifica para un miembro de la superfamilia de las inmunoglobulinas y se expresa en células T CD4+ y CD8+ que tienen un importante papel como regulador negativo de las células T activadas.

Parece ser que el alelo de riesgo rs3087243-G produce una reducción en los niveles del mRNA de CTLA4 lo que conduce a un incremento en la actividad de las células T. Esta alteración en la respuesta inmune podría ser uno de los principales motivos por el que este SNP se ha relacionado con numerosas patologías autoinmunes como la diabetes mellitus tipo 1, lupus eritematoso sistémico y AR (Ueda et al., 2003).

En el estudio de Stahl et al. se indicó que el alelo rs3087243-A, que es el minoritario, tendría un efecto protector frente a la AR con una odds ratio de 0,87.

Stahl E A, Raychaudhuri S, Remmers EF, Xie G, Eyre S, Thomson BP, et al. Genome-wide association study meta-analysis identifies seven new rheumatoid arthritis risk loci. Nat Genet. 2010;42(6):508–14.

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Aneurisma intracraneal

Aneurisma intracraneal

Un aneurisma es una estrechamiento de las paredes de una arteria. Las arterias transportan sangre con oxígeno desde el corazón hacia otras partes del cuerpo. Si un aneurisma crece, puede romperse y provocar una hemorragia peligrosa e incluso la muerte.

La mayoría de los aneurismas ocurren en la aorta. Esta dilatación aparece en una zona debilitada de la pared y puede presentarse en cualquier punto de la aorta, pero en la mayoría de los casos surge en el tramo abdominal. Aunque la aorta sea la arteria de mayor riesgo, hay aneurismas que aparecen también en otras arterias del organismo. 

Muchos de las aneurismas son el efecto de una debilidad hereditaria o de la arteriosclerosis (enfermedad que debilita la pared aórtica hasta que la presión dentro de esta arteria hace que la misma se ensanche y sobresalga hacia fuera); otros se deben a factores externos, como traumatismos, y también por infecciones bacterianas en la pared arterial.

Normalmente, en conjunto con el aneurisma aparece también el coágulo sanguíneo (trombo). La formación de aneurismas aumenta cuando se tiene la presión arterial alta y con el hábito de fumar.

Existen diversos tipos de aneurisma:

  • Aneurisma de la aorta abdominal: se localiza en el segmento de la aorta que recorre el abdomen. Suele medir más de siete centímetros, por lo que tiene mayor posibilidad de romperse.
  • Aneurisma de la aorta torácica: se localiza en el segmento de la aorta que atraviesan el tórax.
  • Disección aórtica: en este caso, el revestimiento interno de la aorta se rasga, pero el externo queda intacto. Cuando la sangre entra en este espacio, levanta la capa media existente, con lo que se crea un nuevo canal en la pared aórtica.

Como prevenir los aneurismas cerebrales

Hay que prestar atención a la prevención de los aneurismas, sobre todo en las personas con mayor riesgo (fumadores varones de entre 65 y 75 años). El mejor método para prevenir los aneurismas es tratar los factores de riesgo que contribuyen a su formación:

  • Deja de fumar
  • Prevenir y tratar la hipertensión arterial
  • Prevenir y tratar la arteriosclerosis (altos niveles de colesterol)

Genes relacionados con el desarrollo de aneurisma cerebral

SNP : rs10958409
Gen o Región : 8q11.23

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs10958409GG0.95

El GWAS llevado a cabo por Bilguvar et al. pretendía identificar genes relacionados con la AI en varias poblaciones europeas y en la población japonesa.

Se observó que por cada copia del alelo rs10958409-A el riesgo aumentaba en europeos con una odds ratio por alelo de 1,39. Este SNP se encuentra en la región 8q11.23 cerca del gen regulador de la transcripción SOX17 que codifica para un factor de transcripción que está involucrado en el desarrollo embrionario.

Hay estudios más recientes, como el metaanálisis realizado por Hong et al., que han demostrado que determinados polimorfismos cerca y dentro del gen SOX17 están relacionados con el riesgo de AI en las poblaciones de Asia oriental.

El gen SOX17 principalmente se expresa en células endoteliales y se sugiere que la deficiencia en la expresión de este factor de transcripción podría estar relacionada con una reducción en los niveles de factor de crecimiento derivado de las plaquetas y del factor de crecimiento transformante beta1 que mantienen las células musculares lisas de los vasos sanguíneos (Hong et al., 2017).

Bilguvar K, Yasuno K, Niemelä M, Ruigrok YM, von Und Zu Fraunberg M, van Duijn CM, et al. Susceptibility loci for intracranial aneurysm in European and Japanese populations. Nat Genet. 2008;40(12):1472–7.

Hong EP, Kim BJ, Kim C, Choi HJ, Jeon JP. Association of SOX17 Gene Polymorphisms and Intracranial Aneurysm: A Case-Control Study and Meta-Analysis. World Neurosurg. 2018;110:e823-e829.

SNP : rs1333040
Gen o Región : CDKN2B-AS1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs1333040TC0.96

El gen CDKN2B-AS1 es otro gen relevante que está relacionado con el riesgo de AI esporádica en varias poblaciones, incluyendo la población japonesa.

En el estudio realizado por Bilguvar et al., el SNP más fuertemente asociado al riesgo de AI en europeos fue rs1333040, situado próximo a la región 5’ del gen CDKN2B-AS1. Este gen codifica para una molécula de ARN que actúa de inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina. Este gen se encuentra en la región CDKN2B-CDKN2A que forma un clúster de genes que se han relacionados con otras enfermedades cardiovasculares, endometriosis y varios tipos de cáncer.

El alelo rs1333040-T parece aumentar el riesgo de AI en 1,29X y 1,67X veces en heterocigotos TC y homocigoros TT respectivamente (Bilguvar et al., 2008).

Bilguvar K, Yasuno K, Niemelä M, Ruigrok YM, von Und Zu Fraunberg M, van Duijn CM, et al. Susceptibility loci for intracranial aneurysm in European and Japanese populations. Nat Genet. 2008;40(12):1472–7.

SNP : rs9315204
Gen o Región : STARD13

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs9315204CC0.92

El gen STARD13 (del inglés “StAR related lipid transfer domain containing 13”) codifica para una proteína que contiene un dominio de unión a GTPasas (Rho-GAP) y otro motivo C-terminal STAR que interacciona con lípidos. Se piensa que participa en la organización del citoesqueleto, en la motilidad y proliferación celular.

Yasuno et al. llevaron a cabo un GWAS en el cual observaron que el gen STARD13, podía ser un gen candidato para AI. Observaron que los SNPs rs1980781 y rs3742321, que están fuertemente ligados a rs9315204  presentaban una fuerte asociación con la AI. Según este estudio, cada copia del alelo rs9315204-T aumentaría el riesgo de AI en 1,2 veces. Dado que los genes, que Yasuno et al. identificaron, juegan un papel importante en el ciclo celular, propusieron que uno de los posibles mecanismos subyacentes en la AI podría ser la alteración en la proliferación y senescencia de las células progenitoras que son responsables de la formación de vasos sanguíneos y su reparación.

Yasuno K, Bilguvar K, Bijlenga P, Low S. Genome-wide association study of intracranial aneurysm identifies three new risk loci. Nat Genet. 2010;42(5):420–5.

SNP : rs10757278
Gen o Región : 9p21.3

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs10757278AG1

La aneurisma intracraneal (AI) es una dilatación de la pared de la arteria cerebral que ocurre principalmente en el círculo de Willis. Su ruptura produce una hemorragia subaracnoidea que puede producir discapacidad y en un 40% de casos la muerte.

A partir de estudios en gemelos se ha visto que la heredabilidad es de un 41% y que cuando hay dos o más familiares de primer grado que han presentado una hemorragia subaracnoidea el riesgo de AI se eleva a aproximadamente un 50x (Xu et al., 2019). Además, la AI puede presentarse como síntoma de algunos síndromes como la enfermedad renal poliquística autosómica dominante. Sin embargo, la mayoría de los casos de IA no están asociados a otros síndromes y son esporádicos.

En los últimos años se han llevado a cabo gran cantidad de estudios GWAS con el fin de elucidar los genes que están asociados a la AI y se han identificado más de 20 genes candidatos. Algunos de los polimorfismos identificados se han relacionado con alteraciones en extracelular y el endotelio vascular sugiriéndose que podrían estar involucrados en los mecanismos biológicos de la AI.

Helgadottir et al. publicaron un trabajo en el que demostraron que la región 9p21.3 está asociada al riesgo de AI. Dicha región se había asociado previamente a la enfermedad arterial coronaria y la diabetes mellitus de tipo 2. Demostraron que el alelo G del polimorfismo rs10757278 estaba asociado a la IA (odds ratio 1,29) y la aneurisma de aorta abdominal (odds ratio 1,39) en la población islandesa y observaron resultados similares para muestras procedentes de los Países Bajos y Finlandia.

Helgadottir A, Thorleifsson G, Magnusson KP, Grétarsdottir S, Steinthorsdottir V, Manolescu A, et al. The same sequence variant on 9p21 associates with myocardial infarction, abdominal aortic aneurysm and intracranial aneurysm. Nat Genet. 2008;40(2):217–24.

Xu Z, Rui YN, Hagan JP, Kim DH. Intracranial Aneurysms: Pathology, Genetics, and Molecular Mechanisms. Neuromolecular Med. 2019;21:325-343.

SNP : rs700651
Gen o Región : BOLL

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs700651AA0.94

En estos últimos años son múltiples los estudios que apuntan a que la región 2q33.1 está fuertemente asociada con la AI en europeos y asiáticos. Destacan dos SNPs (rs700651 y rs700675) que forman parte de los genes BOLL y PLCL1 respectivamente.

Cada copia del alelo G del rs700651 podría aumentar el riesgo de AI, especialmente en las poblaciones de origen Europeo, con una odds ratio estimada de 1,24 (Bilguvar et al., 2008).

El gen BOLL (del inglés “boule homolog, RNA binding protein”) codifica para un proteína que está implicada en el desarrollo de las células germinales. En concreto, tiene un papel importante en la espermatogénesis y la infertilidad masculina. Actualmente, no está clara la función que podría desempeñar dicha proteína en el desarrollo de la AI. Hong et al. han sugerido que la región 2q33.1 donde se encuentra rs700651 contiene múltiples elementos reguladores de la expresión de otros genes en diferentes tejidos tejidos, incluyendo testículos, nervios y glándula tiroidea.

Bilguvar K, Yasuno K, Niemelä M, Ruigrok YM, von Und Zu Fraunberg M, van Duijn CM, et al. Susceptibility loci for intracranial aneurysm in European and Japanese populations. Nat Genet. 2008;40(12):1472–7.

Hashikata H, Liu W, Inoue K, Mineharu Y, Yamada S, Nanayakkara S, et al. Confirmation of an association of single-nucleotide polymorphism rs1333040 on 9p21 with familial and sporadic intracranial aneurysms in Japanese patients. Stroke. 2010;41(6):1138-44.

Hong EP, Kim BJ, Jeon JP. Genome-Wide Association between the 2q33.1 Locus and Intracranial Aneurysm Susceptibility: An Updated Meta-Analysis Including 18,019 Individuals. J Clin Med. 2019;8(5).

SNP : rs1800255
Gen o Región : COL3A1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs1800255GG0.8

Las moléculas de colágeno de tipo I y de tipo III representan del 80 al 90% del colágeno presente en las arterias. Las anomalías del colágeno tipo III de las paredes arteriales se han relacionado con ciertos tipos de aneurismas intracraneales familiares.

El gen COL3A1 codifica para las cadenas pro-alfa 1 a partir de las cuales se produce la síntesis de las fibras de colágeno tipo 3, abundantes en la matriz extracelular del tejido conectivo laxo de la pared de los vasos sanguíneos.

En el metaanálisis realizado por Alg et al., se observó que el polimorfismo rs1800255, en la región promotora del gen COL3A1, presentaba una asociación robusta con el AI esporádico. La odds ratio fue de 1,44 siguiendo un modelo aditivo por cada copia del alelo de riesgo A.

Otro estudio, llevado a cabo por Chen et al. mostró que dicho SNP también aumentaba el riesgo de AI en la población china y que produce el cambio aminoacídico Ala698Thr que podría afectar a la termoestabilidad de la triple hélice de colágeno.

Bibliografía

Alg VS, Sofat R, Houlden H, Werring DJ. Genetic risk factors for intracranial aneurysms: A meta-analysis in more than 116,000 individuals. Neurology. 2013;80(23):2154–65.

Chen J, Zhu Y, Jiang Y, Yu H, Sun K, Song W, et al. A functional variant of the collagen type III alpha1 gene modify risk of sporadic intracranial aneurysms. Hum Genet. 2012;131(7):1137-43.

SNP : rs9298506
Gen o Región : 8q11.23

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs9298506AA1.06

Rs9298506 es un polimorfismo próximo al gen SOX17 que fue estudiado por Bilguvar et al. y que está fuertemente asociado al riesgo de AI en europeos a diferencia de japoneses, población para la cual no se alcanzó suficiente evidencia estadística.

Analizamos dos SNPs en el gen SOX17, rs9298506 y rs10958409, que aunque se encuentran próximos entre ellos, no están en desequilibrio de ligamiento en europeos.

El alelo rs9298506-A aumenta el riesgo de AI con una odds ratio de 1.61X según el metaanálisis realizado por Alg et al. en 32.887 casos de AI y 83.683 controles.

Como se ha indicado previamente, la molécula codificada por el gen SOX17 parece tener un papel fundamental en la patogénesis de la AI ya que participa en la generación y mantenimiento de las células madre endoteliales y por tanto en la formación y sustento del endotelio vascular. Además, hay modelos de ratón deficientes en este factor de transcripción que muestran múltiples patologías vasculares que apoyan dicha hipótesis.

Alg VS, Sofat R, Houlden H, Werring DJ. Genetic risk factors for intracranial aneurysms: a meta-analysis in more than 116,000 individuals. Neurology. 2013;80(23):2154-65.

Bilguvar K, Yasuno K, Niemelä M, Ruigrok YM, von Und Zu Fraunberg M, van Duijn CM, et al. Susceptibility loci for intracranial aneurysm in European and Japanese populations. Nat Genet. 2008;40(12):1472–7.

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Muerte cardíaca súbita

Muerte cardíaca súbita

Muerte cardíaca súbita por parada cardíaca súbita

La muerte súbita cardíaca por parada cardiaca súbita se produce cuando el corazón deja de latir de forma inesperada y repentina. Cuando el fallo cardíaco lleva a la muerte, se llama muerte súbita cardíaca, que es la muerte inesperada de causa cardíaca.

Se produce en la primera hora tras haber dado comienzo los síntomas.
La falta de latido cardíaco ocasiona que a las células del cerebro no les llegue suficiente riego sanguíneo, lo que deriva en una pérdida brusca de conciencia (síncope) y muerte en cuestión de minutos.

El paro cardíaco es un trastorno de riesgo vital que requiere atención médica inmediata. Es más frecuente en personas con enfermedad coronaria a partir de los 35 años.

La causa más frecuente de muerte cardíaca súbita es una arritmia maligna (una fibrilación ventricular) o un infarto. Estos provocan que el corazón deje de latir.

Aunque se desconoce la causa que produce esta enfermedad, se sabe que el tabaco, el estrés y la obesidad están relacionadas con el paro cardíaco.

El paro cardíaco también puede ser provocado por:

  • Enfermedad coronaria: la mayoría de personas (80%) que sufren un paro cardíaco tenía una enfermedad isquémica.
  • Infarto agudo de miocardio.
  • Miocardiopatía (enfermedades que afectan al músculo cardiaco).
  • Ahogamiento.
  • Asfixia.

Síntomas de muerte cardíaca súbita

El síntoma más significativo es el síncope o pérdida brusca de conciencia. En algunos casos, la persona puede sentir un mareo inmediatamente antes de desmayarse. La respiración también puede detenerse. Al mismo tiempo hay un fallo del resto de órganos por falta de riego sanguíneo.

Generalmente se necesita de un desfibrilador para revertir la parada. Si no se trata de forma inmediata, puede causar la muerte en pocos minutos.

Prevenir la muerte súbita cardíaca

El paro cardíaco repentino y, por lo tanto, la muerte súbita son trastornos que tienen factores de riesgo comunes. Su prevención se basa en evitar los desencadenantes de las enfermedades o las condiciones que los causan, fundamentalmente, la cardiopatía isquémica.

Las medidas más destacadas a adoptar son:

  • Seguir una dieta equilibrada; incluir frutas, verduras, pescado y ácidos grasos Omega-3; restringir las grasas saturadas y los azúcares.
  • Controlar el peso. Controlar y tratar los problemas de peso ayuda a controlar los factores de riesgo de la enfermedad coronaria
  • Limitar la ingesta de sal
  • Evitar el consumo de alcohol
  • Hacer ejercicio físico
  • Dejar de fumar. El tabaco se estrecha y causa lesiones en los vasos sanguíneos, aumentando el riesgo de enfermedad coronaria. Evite el humo de segunda mano siempre que sea posible
  • Prevenir y tratar la hipertensión y la diabetes
  • Evitar el estrés

Genes relacionados con el desarrollo de muerte cardíaca súbita

SNP : rs187238
Gen o Región : 11q23.1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs187238CC1.54

En general, la causa subyacente de muerte cardíaca súbita (MCS) es una enfermedad coronaria (EC) previa. La compleja etiología de la cardiopatía coronaria y los diferentes fenotipos observados en la MCS dificultan la estimación del riesgo de sufrir MCS. Los factores ambientales que contribuyen al riesgo de MCS incluyen fumar, la hipertensión y el sexo, siendo más frecuente en hombres. Se cree que la interacción entre los factores de predisposición ambientales y genéticos puede explicar las diferencias individuales observadas para el riesgo de MCS y EC.

El polimorfismo común rs187238 en el gen de la interleucina 18 humana (IL-18) se ha relacionado con el riesgo de MCS en el estudio realizado por Hernesniemi et al. en autopsias de 700 hombres. Los autores encontraron que la hipertensión se correlaciona con el desarrollo de aterosclerosis coronaria en portadores de dos copias del alelo rs187238-C (genotipo CC) pero no entre los portadores del alelo G (genotipos CG y GG). Parece ser que los niveles aumentados de IL-18 podrían predecir la aparición de enfermedades coronarias en hombres sanos y, curiosamente, hay estudios que sugieren que el alelo rs187238-G podría estar relacionado con una menor transcripción del gen IL-18 y una disminución en los niveles de IL-18.

Hernesniemi J A, Karhunen PJ, Oksala N, Kähönen M, Levula M, Rontu R, et al. Interleukin 18 gene promoter polymorphism: A link between hypertension and pre-hospital sudden cardiac death: The Helsinki Sudden Death Study. Eur Heart J. 2009;30(23):2939–46.

SNP : rs4665058
Gen o Región : BAZ2B

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs4665058CC0.98

Arking et al. realizaron un GWAS y metanálisis en 1283 casos de muerte súbita cardíaca (MCS) y más de 20000 europeos controles e identificaron que el gen BAZ2B podría estar relacionado con un mayor riesgo de MCS. Mostraron que cada copia del alelo rs4665058-A aumentaba 1.92 veces el riesgo. Esta relación parece ser específica de MCS, Arking et al. no encontraron ninguna asociación de este marcador con la enfermedad coronaria (EC).

El gen BAZ2B (del inglés “bromodomain adjacent to zinc finger domain 2B”) codifica una proteína expresada en gran variedad de tejidos, incluido el corazón, que forma parte de una familia de la familia proteica BAZ (del inglés “bromodomain adjacent zinc finger”) que constituyen complejos de remodelación de la cromatina y por tanto podría participar en la regulación de la actividad transcripcional.

Bibliografía

Arking DE, Junttila MJ, Goyette P, Huertas-Vazquez A, Eijgelsheim M, Blom MT, et al. Identification of a sudden cardiac death susceptibility locus at 2q24.2 through genome-wide association in european ancestry individuals. PLoS Genet. 2011;7(6).

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Trombosis venosa profunda

Trombosis venosa profunda

Trombosis venosa profunda

La trombosis venosa profunda (TVP) es un coágulo de sangre o trombo que se forma en una vena. Los coágulos de sangre se forman cuando la sangre se vuelve más densa y coagula más fácil.

La mayoría de los trombos venosos profundos se presentan en pantorrillas y muslos, aunque también pueden presentarse en otras partes del cuerpo.

Además, un coágulo o trombo de una vena profunda puede desprenderse y ser arrastrado por el torrente sanguíneo. El coágulo suelto se llama émbolo. Puede llegar hasta una arteria de los pulmones y bloquear la circulación. Esta situación se conoce como embolia. La embolia pulmonar es un problema de salud muy grave, ya que se puede lesionar los pulmones y otros órganos del cuerpo y causar la muerte.

Los coágulos que se forman en los muslos tienen más probabilidades de desprenderse y de causar embolia pulmonar que los que se forman en las pantorrillas o en otras partes del cuerpo.

Síntomas de trombosis

Los signos y síntomas de la trombosis venosa profunda podrían deberse a la TVP ejn sí misma o a la embolia pulmonar producida por un trombo desprendido. Ambos pueden causar problemas graves e incluso mortales si no reciben tratamiento.

Trombosis venosa profunda

Solo cerca de la mitad de las personas que tienen TVP presentan signos y síntomas. Estos signos y síntomas se presentan en la pierna en la que se encuentra el coágulo o trombo venoso profundo. Entre ellos están:

  • Hinchazón de la pierna o a lo largo de una vena de la pierna
  • Dolor en la pierna que quizá solo se sienta al estar de pie o caminar
  • Más calor en la zona de la pierna que está hinchada o dolorosa
  • Enrojecimiento o alteraciones del color de la piel de la pierna

Embolia pulmonar

Algunas personas no se dan cuenta de que tienen un coágulo en una vena profunda hasta que presentan signos y síntomas de una embolia pulmonar. 

Los signos y síntomas de la embolia pulmonar comprenden:

  • Sensación inexplicable de falta de aliento
  • Dolor al respirar profundo
  • Expectoración de sangre al toser

La respiración acelerada y una frecuencia cardíaca rápida también pueden ser signos de la embolia pulmonar.

Cómo prevenir la trombosis venosa

Se pueden tomar medidas para evitar la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar. 

  • Levántese de la cama y póngase en movimiento tan pronto como sea posible después de una cirugía o una enfermedad, siguiendo las recomendaciones de su médico particular. Moverse reduce sus probabilidades de formar coágulos.
  • Ejercite los músculos de la pantorrilla durante viajes largos. Así evitará que se formen coágulos.
  • Use las medidas de compresión (medias de compresión…), para prevenir que las piernas se hinchen.

¿Qué hacer durante un viaje?

El riesgo aumenta si el tiempo de viaje es superior a 4 horas o si existen otros factores de riesgo de la trombosis venosa profunda.

Durante viajes largos puede ser útil hacer lo siguiente:

  • Camine por los pasillos del autobús, el tren o el avión. 
  • Mueva las piernas y flexione y estire los pies para mejorar la circulación de las pantorrillas.
  • Usar ropa holgada y cómoda.
  • Beber muchos líquidos y evite las bebidas alcohólicas.

Genes relacionados con la aparición y desarrollo de trombosis

SNP : rs268
Gen o Región : LPL

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs268AA0.94

La enfermedad tromboembólica venosa (ETV)abarca dos condiciones relacionadas. La primera, la trombosis venosa profunda o TVP, es la formación de un coágulo de sangre en una vena profunda dentro del cuerpo, generalmente en las piernas. La segunda, la embolia pulmonar (EP), se produce cuando se rompe el coágulo libre y viaja a través del sistema circulatorio a los pulmones.

El polimorfismo rs268, también conocido como LPL Asn318Ser, así como LPL N318S, se encuentra localizado en el gen LPL (lipoproteína lipasa) y se ha relacionado con una mayor susceptibilidad a la hipertrigliceridemia, la enfermedad cardíaca, la diabetes tipo 2 y la ETV.

Distintos genes implicados en la inflamación, trombosis, coagulación, y las vías del metabolismo de lípidos han sido implicados en la ETV.

En un estudio realizado con 2374 individuos se genotiparon diversos genes, entre los que se encontraba el gen LPL. De estos individuos 304 desarrollaron ETV. Entre estos pacientes, se observó que el polimorfismo N318S estaba asociado con el riesgo de desarrollar ETV.

Esta observación, si bien significativa, requiere de una confirmación con investigaciones que incluyan a un mayor número de pacientes.

Zee RYL, Cook NR, Cheng S, Erlich H A, Lindpaintner K, Ridker PM. Polymorphism in the β2-adrenergic receptor and lipoprotein lipase genes as risk determinants for idiopathic venous thromboembolism: A multilocus, population-based, prospective genetic analysis. Circulation. 2006;113(18):2193–200.

SNP : rs5361
Gen o Región : SELE

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs5361TT0.98

La variación Ser128Arg determinada por el polimorfismo rs5361, localizado en el gen conocido como E-selectina, está vinculada a varios trastornos trombóticos. La proteína normal, Ser/Ser, está codificada por dos copias del nucleótido T (genotipo TT); los individuos Ser/Arg son heterocigotos para este poliformismo, es decir, presentan una copia del nucleótido T y una copia del nucleótido G (genotipo TG); y los individuos Arg/Arg son homocigotos para el nucleótido G, es decir, presentan dos copias del nucleótido G para este polimormismo (genotipo GG).

El polimorfismo Ser128Arg (S128R) está sobrerrepresentado en ciertas poblaciones de pacientes con aterosclerosis o reestenosis. Como este SNP aumenta la coagulación durante la inflamación sistémica, se ha plateado la hipótesis de que también puede predisponer al desarrollo de tromboembolismo venoso recurrente (TEV).

Un total de 585 pacientes fueron observados prospectivamente después de sufrir su primer episodio de TEV. Se excluyeron los pacientes con TEV secundaria (TEV provocada por otras patologías) o que hubieran sido tratados con tratamientos anticoagulantes a largo plazo.

En estos pacientes se analizó este polimorfismo y se observó que 102 pacientes (el 17%) eran heterocigotos Ser/Arg (genotipo TG) y 11 pacientes (el 2%) eran homocigotos Arg/Arg (genotipo GG).

En el estudio se pudo concluir que la presencia de dos alelos G (genotipo GG, Arg/Arg) aumentaba mucho el riesgo de tromboembolia. Los individuos homocigotos para el alelo de riesgo (genotipo GG) presentaban 4 veces más riesgo de tromboembolismo venoso recurrente (TEV) que los individuos con genotipos TT o TG.

Jilma B, Kovar FM, Hron G, Endler G, Marsik CL, Eichinger S, et al. Homozygosity in the single nucleotide polymorphism Ser128Arg in the E-selectin gene associated with recurrent venous thromboembolism. Arch Intern Med. 2006 Aug 14-28;166(15):1655-9.

SNP : rs6025
Gen o Región : F5

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs6025CC0.93

El rs6025 representa un SNP localizado en el gen F5, Factor V, que codifica un cambio en la proteína, la arginina (R) de la posición 506 se sustituye por una glutamina (Q). El alelo rs6025-T codifica para mutación conocida como la mutación Leiden, R506Q, que se encuentra en aproximadamente un 3-5% de los individuos en la mayoría de las poblaciones. Aproximadamente 1 de cada 10 personas que albergan el cambio R506Q experimentarán tromboembolismo venoso de forma clínicamente significativa durante sus vidas (según OMIM).

En general, el alelo rs6025-T parece ser necesario, pero no suficiente para el desarrollo de la enfermedad tromboembólica venosa (ETV). Los pacientes heterocigotos para rs6025 (genotipo TC), que carecen de otras mutaciones que aumentan el riesgo, tienen un riesgo de ETV recurrente igual a pacientes que no poseen este polimorfismo. Se debe tener en cuenta que pueden existir mutaciones relacionadas con trombosis venosa profunda que no se estudian en este informe técnico, por ello, si se sospecha que se está en riesgo de padecer esta enfermedad se debe recurrir al diagnóstico mediante otras técnicas que estudien todas las mutaciones implicadas.

En un estudio de más de 9.000 adultos blancos con genotipos rs6025 (TC) y rs6025 (TT) experimentaron 2.7 veces más y 18 veces más riesgo de tromboembolismo venoso, respectivamente, que los individuos homocigotos para rs6025 (CC).

Las mujeres que están embarazadas y son portadoras del alelo rs6025-T pueden estar en riesgo de sufrir complicaciones obstétricas, incluyendo pre-eclampsia o tromboembolismo venoso, especialmente si también presentan otras mutaciones relacionadas y/o tiene antecedentes familiares de trombosis.

Para el caso de mujeres embarazadas, un estudio concluye que el riesgo de trombosis entre las portadoras del alelo rs6025-T es de un 0,2% (1 mujer entre 500).

Además, parece ser que las mujeres que son portadoras del alelo rs6025-T también están en mayor riesgo de tromboembolismo venoso y de accidente cerebrovascular isquémico cuando toman anticonceptivos orales combinados.

En un estudio de más de 4.500 pacientes se observó un mayor riesgo de accidente cerebrovascular isquémico para portadores del alelo rs6025-T.

Juul K, Tybjaerg-Hansen A, Schnohr P, Nordestgaard BG. Factor V Leiden and the risk for venous thromboembolism in the adult Danish population. Ann Intern Med. 2004;140(5):330–7.

Lane DA, Grant PJ. Role of hemostatic gene polymorphisms in venous and arterial thrombotic disease. Blood. 2000 Mar 1;95(5):1517-32.

Emmerich J, Rosendaal FR, Cattaneo M, Margaglione M, De Stefano V, Cumming T, et al. Combined effect of factor V Leiden and prothrombin 20210A on the risk of venous thromboembolism–pooled analysis of 8 case-control studies including 2310 cases and 3204 controls. Study Group for Pooled-Analysis in Venous Thromboembolism. Thromb Haemost. 2001 Sep;86(3):809-16.

Smith NL, Hindorff LA, Heckbert SR, Lemaitre RN, Marciante KD, Rice K, et al. Association of genetic variations with nonfatal venous thrombosis in postmenopausal women. JAMA. 2007 Feb 7;297(5):489-98.