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Aneurisma intracraneal

Aneurisma intracraneal

Un aneurisma es una estrechamiento de las paredes de una arteria. Las arterias transportan sangre con oxígeno desde el corazón hacia otras partes del cuerpo. Si un aneurisma crece, puede romperse y provocar una hemorragia peligrosa e incluso la muerte.

La mayoría de los aneurismas ocurren en la aorta. Esta dilatación aparece en una zona debilitada de la pared y puede presentarse en cualquier punto de la aorta, pero en la mayoría de los casos surge en el tramo abdominal. Aunque la aorta sea la arteria de mayor riesgo, hay aneurismas que aparecen también en otras arterias del organismo. 

Muchos de las aneurismas son el efecto de una debilidad hereditaria o de la arteriosclerosis (enfermedad que debilita la pared aórtica hasta que la presión dentro de esta arteria hace que la misma se ensanche y sobresalga hacia fuera); otros se deben a factores externos, como traumatismos, y también por infecciones bacterianas en la pared arterial.

Normalmente, en conjunto con el aneurisma aparece también el coágulo sanguíneo (trombo). La formación de aneurismas aumenta cuando se tiene la presión arterial alta y con el hábito de fumar.

Existen diversos tipos de aneurisma:

  • Aneurisma de la aorta abdominal: se localiza en el segmento de la aorta que recorre el abdomen. Suele medir más de siete centímetros, por lo que tiene mayor posibilidad de romperse.
  • Aneurisma de la aorta torácica: se localiza en el segmento de la aorta que atraviesan el tórax.
  • Disección aórtica: en este caso, el revestimiento interno de la aorta se rasga, pero el externo queda intacto. Cuando la sangre entra en este espacio, levanta la capa media existente, con lo que se crea un nuevo canal en la pared aórtica.

Como prevenir los aneurismas cerebrales

Hay que prestar atención a la prevención de los aneurismas, sobre todo en las personas con mayor riesgo (fumadores varones de entre 65 y 75 años). El mejor método para prevenir los aneurismas es tratar los factores de riesgo que contribuyen a su formación:

  • Deja de fumar
  • Prevenir y tratar la hipertensión arterial
  • Prevenir y tratar la arteriosclerosis (altos niveles de colesterol)

Genes relacionados con el desarrollo de aneurisma cerebral

SNP : rs10958409
Gen o Región : 8q11.23

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs10958409GG0.95

El GWAS llevado a cabo por Bilguvar et al. pretendía identificar genes relacionados con la AI en varias poblaciones europeas y en la población japonesa.

Se observó que por cada copia del alelo rs10958409-A el riesgo aumentaba en europeos con una odds ratio por alelo de 1,39. Este SNP se encuentra en la región 8q11.23 cerca del gen regulador de la transcripción SOX17 que codifica para un factor de transcripción que está involucrado en el desarrollo embrionario.

Hay estudios más recientes, como el metaanálisis realizado por Hong et al., que han demostrado que determinados polimorfismos cerca y dentro del gen SOX17 están relacionados con el riesgo de AI en las poblaciones de Asia oriental.

El gen SOX17 principalmente se expresa en células endoteliales y se sugiere que la deficiencia en la expresión de este factor de transcripción podría estar relacionada con una reducción en los niveles de factor de crecimiento derivado de las plaquetas y del factor de crecimiento transformante beta1 que mantienen las células musculares lisas de los vasos sanguíneos (Hong et al., 2017).

Bilguvar K, Yasuno K, Niemelä M, Ruigrok YM, von Und Zu Fraunberg M, van Duijn CM, et al. Susceptibility loci for intracranial aneurysm in European and Japanese populations. Nat Genet. 2008;40(12):1472–7.

Hong EP, Kim BJ, Kim C, Choi HJ, Jeon JP. Association of SOX17 Gene Polymorphisms and Intracranial Aneurysm: A Case-Control Study and Meta-Analysis. World Neurosurg. 2018;110:e823-e829.

SNP : rs1333040
Gen o Región : CDKN2B-AS1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs1333040TC0.96

El gen CDKN2B-AS1 es otro gen relevante que está relacionado con el riesgo de AI esporádica en varias poblaciones, incluyendo la población japonesa.

En el estudio realizado por Bilguvar et al., el SNP más fuertemente asociado al riesgo de AI en europeos fue rs1333040, situado próximo a la región 5’ del gen CDKN2B-AS1. Este gen codifica para una molécula de ARN que actúa de inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina. Este gen se encuentra en la región CDKN2B-CDKN2A que forma un clúster de genes que se han relacionados con otras enfermedades cardiovasculares, endometriosis y varios tipos de cáncer.

El alelo rs1333040-T parece aumentar el riesgo de AI en 1,29X y 1,67X veces en heterocigotos TC y homocigoros TT respectivamente (Bilguvar et al., 2008).

Bilguvar K, Yasuno K, Niemelä M, Ruigrok YM, von Und Zu Fraunberg M, van Duijn CM, et al. Susceptibility loci for intracranial aneurysm in European and Japanese populations. Nat Genet. 2008;40(12):1472–7.

SNP : rs9315204
Gen o Región : STARD13

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs9315204CC0.92

El gen STARD13 (del inglés “StAR related lipid transfer domain containing 13”) codifica para una proteína que contiene un dominio de unión a GTPasas (Rho-GAP) y otro motivo C-terminal STAR que interacciona con lípidos. Se piensa que participa en la organización del citoesqueleto, en la motilidad y proliferación celular.

Yasuno et al. llevaron a cabo un GWAS en el cual observaron que el gen STARD13, podía ser un gen candidato para AI. Observaron que los SNPs rs1980781 y rs3742321, que están fuertemente ligados a rs9315204  presentaban una fuerte asociación con la AI. Según este estudio, cada copia del alelo rs9315204-T aumentaría el riesgo de AI en 1,2 veces. Dado que los genes, que Yasuno et al. identificaron, juegan un papel importante en el ciclo celular, propusieron que uno de los posibles mecanismos subyacentes en la AI podría ser la alteración en la proliferación y senescencia de las células progenitoras que son responsables de la formación de vasos sanguíneos y su reparación.

Yasuno K, Bilguvar K, Bijlenga P, Low S. Genome-wide association study of intracranial aneurysm identifies three new risk loci. Nat Genet. 2010;42(5):420–5.

SNP : rs10757278
Gen o Región : 9p21.3

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs10757278AG1

La aneurisma intracraneal (AI) es una dilatación de la pared de la arteria cerebral que ocurre principalmente en el círculo de Willis. Su ruptura produce una hemorragia subaracnoidea que puede producir discapacidad y en un 40% de casos la muerte.

A partir de estudios en gemelos se ha visto que la heredabilidad es de un 41% y que cuando hay dos o más familiares de primer grado que han presentado una hemorragia subaracnoidea el riesgo de AI se eleva a aproximadamente un 50x (Xu et al., 2019). Además, la AI puede presentarse como síntoma de algunos síndromes como la enfermedad renal poliquística autosómica dominante. Sin embargo, la mayoría de los casos de IA no están asociados a otros síndromes y son esporádicos.

En los últimos años se han llevado a cabo gran cantidad de estudios GWAS con el fin de elucidar los genes que están asociados a la AI y se han identificado más de 20 genes candidatos. Algunos de los polimorfismos identificados se han relacionado con alteraciones en extracelular y el endotelio vascular sugiriéndose que podrían estar involucrados en los mecanismos biológicos de la AI.

Helgadottir et al. publicaron un trabajo en el que demostraron que la región 9p21.3 está asociada al riesgo de AI. Dicha región se había asociado previamente a la enfermedad arterial coronaria y la diabetes mellitus de tipo 2. Demostraron que el alelo G del polimorfismo rs10757278 estaba asociado a la IA (odds ratio 1,29) y la aneurisma de aorta abdominal (odds ratio 1,39) en la población islandesa y observaron resultados similares para muestras procedentes de los Países Bajos y Finlandia.

Helgadottir A, Thorleifsson G, Magnusson KP, Grétarsdottir S, Steinthorsdottir V, Manolescu A, et al. The same sequence variant on 9p21 associates with myocardial infarction, abdominal aortic aneurysm and intracranial aneurysm. Nat Genet. 2008;40(2):217–24.

Xu Z, Rui YN, Hagan JP, Kim DH. Intracranial Aneurysms: Pathology, Genetics, and Molecular Mechanisms. Neuromolecular Med. 2019;21:325-343.

SNP : rs700651
Gen o Región : BOLL

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs700651AA0.94

En estos últimos años son múltiples los estudios que apuntan a que la región 2q33.1 está fuertemente asociada con la AI en europeos y asiáticos. Destacan dos SNPs (rs700651 y rs700675) que forman parte de los genes BOLL y PLCL1 respectivamente.

Cada copia del alelo G del rs700651 podría aumentar el riesgo de AI, especialmente en las poblaciones de origen Europeo, con una odds ratio estimada de 1,24 (Bilguvar et al., 2008).

El gen BOLL (del inglés “boule homolog, RNA binding protein”) codifica para un proteína que está implicada en el desarrollo de las células germinales. En concreto, tiene un papel importante en la espermatogénesis y la infertilidad masculina. Actualmente, no está clara la función que podría desempeñar dicha proteína en el desarrollo de la AI. Hong et al. han sugerido que la región 2q33.1 donde se encuentra rs700651 contiene múltiples elementos reguladores de la expresión de otros genes en diferentes tejidos tejidos, incluyendo testículos, nervios y glándula tiroidea.

Bilguvar K, Yasuno K, Niemelä M, Ruigrok YM, von Und Zu Fraunberg M, van Duijn CM, et al. Susceptibility loci for intracranial aneurysm in European and Japanese populations. Nat Genet. 2008;40(12):1472–7.

Hashikata H, Liu W, Inoue K, Mineharu Y, Yamada S, Nanayakkara S, et al. Confirmation of an association of single-nucleotide polymorphism rs1333040 on 9p21 with familial and sporadic intracranial aneurysms in Japanese patients. Stroke. 2010;41(6):1138-44.

Hong EP, Kim BJ, Jeon JP. Genome-Wide Association between the 2q33.1 Locus and Intracranial Aneurysm Susceptibility: An Updated Meta-Analysis Including 18,019 Individuals. J Clin Med. 2019;8(5).

SNP : rs1800255
Gen o Región : COL3A1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs1800255GG0.8

Las moléculas de colágeno de tipo I y de tipo III representan del 80 al 90% del colágeno presente en las arterias. Las anomalías del colágeno tipo III de las paredes arteriales se han relacionado con ciertos tipos de aneurismas intracraneales familiares.

El gen COL3A1 codifica para las cadenas pro-alfa 1 a partir de las cuales se produce la síntesis de las fibras de colágeno tipo 3, abundantes en la matriz extracelular del tejido conectivo laxo de la pared de los vasos sanguíneos.

En el metaanálisis realizado por Alg et al., se observó que el polimorfismo rs1800255, en la región promotora del gen COL3A1, presentaba una asociación robusta con el AI esporádico. La odds ratio fue de 1,44 siguiendo un modelo aditivo por cada copia del alelo de riesgo A.

Otro estudio, llevado a cabo por Chen et al. mostró que dicho SNP también aumentaba el riesgo de AI en la población china y que produce el cambio aminoacídico Ala698Thr que podría afectar a la termoestabilidad de la triple hélice de colágeno.

Bibliografía

Alg VS, Sofat R, Houlden H, Werring DJ. Genetic risk factors for intracranial aneurysms: A meta-analysis in more than 116,000 individuals. Neurology. 2013;80(23):2154–65.

Chen J, Zhu Y, Jiang Y, Yu H, Sun K, Song W, et al. A functional variant of the collagen type III alpha1 gene modify risk of sporadic intracranial aneurysms. Hum Genet. 2012;131(7):1137-43.

SNP : rs9298506
Gen o Región : 8q11.23

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs9298506AA1.06

Rs9298506 es un polimorfismo próximo al gen SOX17 que fue estudiado por Bilguvar et al. y que está fuertemente asociado al riesgo de AI en europeos a diferencia de japoneses, población para la cual no se alcanzó suficiente evidencia estadística.

Analizamos dos SNPs en el gen SOX17, rs9298506 y rs10958409, que aunque se encuentran próximos entre ellos, no están en desequilibrio de ligamiento en europeos.

El alelo rs9298506-A aumenta el riesgo de AI con una odds ratio de 1.61X según el metaanálisis realizado por Alg et al. en 32.887 casos de AI y 83.683 controles.

Como se ha indicado previamente, la molécula codificada por el gen SOX17 parece tener un papel fundamental en la patogénesis de la AI ya que participa en la generación y mantenimiento de las células madre endoteliales y por tanto en la formación y sustento del endotelio vascular. Además, hay modelos de ratón deficientes en este factor de transcripción que muestran múltiples patologías vasculares que apoyan dicha hipótesis.

Alg VS, Sofat R, Houlden H, Werring DJ. Genetic risk factors for intracranial aneurysms: a meta-analysis in more than 116,000 individuals. Neurology. 2013;80(23):2154-65.

Bilguvar K, Yasuno K, Niemelä M, Ruigrok YM, von Und Zu Fraunberg M, van Duijn CM, et al. Susceptibility loci for intracranial aneurysm in European and Japanese populations. Nat Genet. 2008;40(12):1472–7.

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Muerte cardíaca súbita

Muerte cardíaca súbita

Muerte cardíaca súbita por parada cardíaca súbita

La muerte súbita cardíaca por parada cardiaca súbita se produce cuando el corazón deja de latir de forma inesperada y repentina. Cuando el fallo cardíaco lleva a la muerte, se llama muerte súbita cardíaca, que es la muerte inesperada de causa cardíaca.

Se produce en la primera hora tras haber dado comienzo los síntomas.
La falta de latido cardíaco ocasiona que a las células del cerebro no les llegue suficiente riego sanguíneo, lo que deriva en una pérdida brusca de conciencia (síncope) y muerte en cuestión de minutos.

El paro cardíaco es un trastorno de riesgo vital que requiere atención médica inmediata. Es más frecuente en personas con enfermedad coronaria a partir de los 35 años.

La causa más frecuente de muerte cardíaca súbita es una arritmia maligna (una fibrilación ventricular) o un infarto. Estos provocan que el corazón deje de latir.

Aunque se desconoce la causa que produce esta enfermedad, se sabe que el tabaco, el estrés y la obesidad están relacionadas con el paro cardíaco.

El paro cardíaco también puede ser provocado por:

  • Enfermedad coronaria: la mayoría de personas (80%) que sufren un paro cardíaco tenía una enfermedad isquémica.
  • Infarto agudo de miocardio.
  • Miocardiopatía (enfermedades que afectan al músculo cardiaco).
  • Ahogamiento.
  • Asfixia.

Síntomas de muerte cardíaca súbita

El síntoma más significativo es el síncope o pérdida brusca de conciencia. En algunos casos, la persona puede sentir un mareo inmediatamente antes de desmayarse. La respiración también puede detenerse. Al mismo tiempo hay un fallo del resto de órganos por falta de riego sanguíneo.

Generalmente se necesita de un desfibrilador para revertir la parada. Si no se trata de forma inmediata, puede causar la muerte en pocos minutos.

Prevenir la muerte súbita cardíaca

El paro cardíaco repentino y, por lo tanto, la muerte súbita son trastornos que tienen factores de riesgo comunes. Su prevención se basa en evitar los desencadenantes de las enfermedades o las condiciones que los causan, fundamentalmente, la cardiopatía isquémica.

Las medidas más destacadas a adoptar son:

  • Seguir una dieta equilibrada; incluir frutas, verduras, pescado y ácidos grasos Omega-3; restringir las grasas saturadas y los azúcares.
  • Controlar el peso. Controlar y tratar los problemas de peso ayuda a controlar los factores de riesgo de la enfermedad coronaria
  • Limitar la ingesta de sal
  • Evitar el consumo de alcohol
  • Hacer ejercicio físico
  • Dejar de fumar. El tabaco se estrecha y causa lesiones en los vasos sanguíneos, aumentando el riesgo de enfermedad coronaria. Evite el humo de segunda mano siempre que sea posible
  • Prevenir y tratar la hipertensión y la diabetes
  • Evitar el estrés

Genes relacionados con el desarrollo de muerte cardíaca súbita

SNP : rs187238
Gen o Región : 11q23.1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs187238CC1.54

En general, la causa subyacente de muerte cardíaca súbita (MCS) es una enfermedad coronaria (EC) previa. La compleja etiología de la cardiopatía coronaria y los diferentes fenotipos observados en la MCS dificultan la estimación del riesgo de sufrir MCS. Los factores ambientales que contribuyen al riesgo de MCS incluyen fumar, la hipertensión y el sexo, siendo más frecuente en hombres. Se cree que la interacción entre los factores de predisposición ambientales y genéticos puede explicar las diferencias individuales observadas para el riesgo de MCS y EC.

El polimorfismo común rs187238 en el gen de la interleucina 18 humana (IL-18) se ha relacionado con el riesgo de MCS en el estudio realizado por Hernesniemi et al. en autopsias de 700 hombres. Los autores encontraron que la hipertensión se correlaciona con el desarrollo de aterosclerosis coronaria en portadores de dos copias del alelo rs187238-C (genotipo CC) pero no entre los portadores del alelo G (genotipos CG y GG). Parece ser que los niveles aumentados de IL-18 podrían predecir la aparición de enfermedades coronarias en hombres sanos y, curiosamente, hay estudios que sugieren que el alelo rs187238-G podría estar relacionado con una menor transcripción del gen IL-18 y una disminución en los niveles de IL-18.

Hernesniemi J A, Karhunen PJ, Oksala N, Kähönen M, Levula M, Rontu R, et al. Interleukin 18 gene promoter polymorphism: A link between hypertension and pre-hospital sudden cardiac death: The Helsinki Sudden Death Study. Eur Heart J. 2009;30(23):2939–46.

SNP : rs4665058
Gen o Región : BAZ2B

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs4665058CC0.98

Arking et al. realizaron un GWAS y metanálisis en 1283 casos de muerte súbita cardíaca (MCS) y más de 20000 europeos controles e identificaron que el gen BAZ2B podría estar relacionado con un mayor riesgo de MCS. Mostraron que cada copia del alelo rs4665058-A aumentaba 1.92 veces el riesgo. Esta relación parece ser específica de MCS, Arking et al. no encontraron ninguna asociación de este marcador con la enfermedad coronaria (EC).

El gen BAZ2B (del inglés “bromodomain adjacent to zinc finger domain 2B”) codifica una proteína expresada en gran variedad de tejidos, incluido el corazón, que forma parte de una familia de la familia proteica BAZ (del inglés “bromodomain adjacent zinc finger”) que constituyen complejos de remodelación de la cromatina y por tanto podría participar en la regulación de la actividad transcripcional.

Bibliografía

Arking DE, Junttila MJ, Goyette P, Huertas-Vazquez A, Eijgelsheim M, Blom MT, et al. Identification of a sudden cardiac death susceptibility locus at 2q24.2 through genome-wide association in european ancestry individuals. PLoS Genet. 2011;7(6).

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Trombosis venosa profunda

Trombosis venosa profunda

Trombosis venosa profunda

La trombosis venosa profunda (TVP) es un coágulo de sangre o trombo que se forma en una vena. Los coágulos de sangre se forman cuando la sangre se vuelve más densa y coagula más fácil.

La mayoría de los trombos venosos profundos se presentan en pantorrillas y muslos, aunque también pueden presentarse en otras partes del cuerpo.

Además, un coágulo o trombo de una vena profunda puede desprenderse y ser arrastrado por el torrente sanguíneo. El coágulo suelto se llama émbolo. Puede llegar hasta una arteria de los pulmones y bloquear la circulación. Esta situación se conoce como embolia. La embolia pulmonar es un problema de salud muy grave, ya que se puede lesionar los pulmones y otros órganos del cuerpo y causar la muerte.

Los coágulos que se forman en los muslos tienen más probabilidades de desprenderse y de causar embolia pulmonar que los que se forman en las pantorrillas o en otras partes del cuerpo.

Síntomas de trombosis

Los signos y síntomas de la trombosis venosa profunda podrían deberse a la TVP ejn sí misma o a la embolia pulmonar producida por un trombo desprendido. Ambos pueden causar problemas graves e incluso mortales si no reciben tratamiento.

Trombosis venosa profunda

Solo cerca de la mitad de las personas que tienen TVP presentan signos y síntomas. Estos signos y síntomas se presentan en la pierna en la que se encuentra el coágulo o trombo venoso profundo. Entre ellos están:

  • Hinchazón de la pierna o a lo largo de una vena de la pierna
  • Dolor en la pierna que quizá solo se sienta al estar de pie o caminar
  • Más calor en la zona de la pierna que está hinchada o dolorosa
  • Enrojecimiento o alteraciones del color de la piel de la pierna

Embolia pulmonar

Algunas personas no se dan cuenta de que tienen un coágulo en una vena profunda hasta que presentan signos y síntomas de una embolia pulmonar. 

Los signos y síntomas de la embolia pulmonar comprenden:

  • Sensación inexplicable de falta de aliento
  • Dolor al respirar profundo
  • Expectoración de sangre al toser

La respiración acelerada y una frecuencia cardíaca rápida también pueden ser signos de la embolia pulmonar.

Cómo prevenir la trombosis venosa

Se pueden tomar medidas para evitar la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar. 

  • Levántese de la cama y póngase en movimiento tan pronto como sea posible después de una cirugía o una enfermedad, siguiendo las recomendaciones de su médico particular. Moverse reduce sus probabilidades de formar coágulos.
  • Ejercite los músculos de la pantorrilla durante viajes largos. Así evitará que se formen coágulos.
  • Use las medidas de compresión (medias de compresión…), para prevenir que las piernas se hinchen.

¿Qué hacer durante un viaje?

El riesgo aumenta si el tiempo de viaje es superior a 4 horas o si existen otros factores de riesgo de la trombosis venosa profunda.

Durante viajes largos puede ser útil hacer lo siguiente:

  • Camine por los pasillos del autobús, el tren o el avión. 
  • Mueva las piernas y flexione y estire los pies para mejorar la circulación de las pantorrillas.
  • Usar ropa holgada y cómoda.
  • Beber muchos líquidos y evite las bebidas alcohólicas.

Genes relacionados con la aparición y desarrollo de trombosis

SNP : rs268
Gen o Región : LPL

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs268AA0.94

La enfermedad tromboembólica venosa (ETV)abarca dos condiciones relacionadas. La primera, la trombosis venosa profunda o TVP, es la formación de un coágulo de sangre en una vena profunda dentro del cuerpo, generalmente en las piernas. La segunda, la embolia pulmonar (EP), se produce cuando se rompe el coágulo libre y viaja a través del sistema circulatorio a los pulmones.

El polimorfismo rs268, también conocido como LPL Asn318Ser, así como LPL N318S, se encuentra localizado en el gen LPL (lipoproteína lipasa) y se ha relacionado con una mayor susceptibilidad a la hipertrigliceridemia, la enfermedad cardíaca, la diabetes tipo 2 y la ETV.

Distintos genes implicados en la inflamación, trombosis, coagulación, y las vías del metabolismo de lípidos han sido implicados en la ETV.

En un estudio realizado con 2374 individuos se genotiparon diversos genes, entre los que se encontraba el gen LPL. De estos individuos 304 desarrollaron ETV. Entre estos pacientes, se observó que el polimorfismo N318S estaba asociado con el riesgo de desarrollar ETV.

Esta observación, si bien significativa, requiere de una confirmación con investigaciones que incluyan a un mayor número de pacientes.

Zee RYL, Cook NR, Cheng S, Erlich H A, Lindpaintner K, Ridker PM. Polymorphism in the β2-adrenergic receptor and lipoprotein lipase genes as risk determinants for idiopathic venous thromboembolism: A multilocus, population-based, prospective genetic analysis. Circulation. 2006;113(18):2193–200.

SNP : rs5361
Gen o Región : SELE

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs5361TT0.98

La variación Ser128Arg determinada por el polimorfismo rs5361, localizado en el gen conocido como E-selectina, está vinculada a varios trastornos trombóticos. La proteína normal, Ser/Ser, está codificada por dos copias del nucleótido T (genotipo TT); los individuos Ser/Arg son heterocigotos para este poliformismo, es decir, presentan una copia del nucleótido T y una copia del nucleótido G (genotipo TG); y los individuos Arg/Arg son homocigotos para el nucleótido G, es decir, presentan dos copias del nucleótido G para este polimormismo (genotipo GG).

El polimorfismo Ser128Arg (S128R) está sobrerrepresentado en ciertas poblaciones de pacientes con aterosclerosis o reestenosis. Como este SNP aumenta la coagulación durante la inflamación sistémica, se ha plateado la hipótesis de que también puede predisponer al desarrollo de tromboembolismo venoso recurrente (TEV).

Un total de 585 pacientes fueron observados prospectivamente después de sufrir su primer episodio de TEV. Se excluyeron los pacientes con TEV secundaria (TEV provocada por otras patologías) o que hubieran sido tratados con tratamientos anticoagulantes a largo plazo.

En estos pacientes se analizó este polimorfismo y se observó que 102 pacientes (el 17%) eran heterocigotos Ser/Arg (genotipo TG) y 11 pacientes (el 2%) eran homocigotos Arg/Arg (genotipo GG).

En el estudio se pudo concluir que la presencia de dos alelos G (genotipo GG, Arg/Arg) aumentaba mucho el riesgo de tromboembolia. Los individuos homocigotos para el alelo de riesgo (genotipo GG) presentaban 4 veces más riesgo de tromboembolismo venoso recurrente (TEV) que los individuos con genotipos TT o TG.

Jilma B, Kovar FM, Hron G, Endler G, Marsik CL, Eichinger S, et al. Homozygosity in the single nucleotide polymorphism Ser128Arg in the E-selectin gene associated with recurrent venous thromboembolism. Arch Intern Med. 2006 Aug 14-28;166(15):1655-9.

SNP : rs6025
Gen o Región : F5

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs6025CC0.93

El rs6025 representa un SNP localizado en el gen F5, Factor V, que codifica un cambio en la proteína, la arginina (R) de la posición 506 se sustituye por una glutamina (Q). El alelo rs6025-T codifica para mutación conocida como la mutación Leiden, R506Q, que se encuentra en aproximadamente un 3-5% de los individuos en la mayoría de las poblaciones. Aproximadamente 1 de cada 10 personas que albergan el cambio R506Q experimentarán tromboembolismo venoso de forma clínicamente significativa durante sus vidas (según OMIM).

En general, el alelo rs6025-T parece ser necesario, pero no suficiente para el desarrollo de la enfermedad tromboembólica venosa (ETV). Los pacientes heterocigotos para rs6025 (genotipo TC), que carecen de otras mutaciones que aumentan el riesgo, tienen un riesgo de ETV recurrente igual a pacientes que no poseen este polimorfismo. Se debe tener en cuenta que pueden existir mutaciones relacionadas con trombosis venosa profunda que no se estudian en este informe técnico, por ello, si se sospecha que se está en riesgo de padecer esta enfermedad se debe recurrir al diagnóstico mediante otras técnicas que estudien todas las mutaciones implicadas.

En un estudio de más de 9.000 adultos blancos con genotipos rs6025 (TC) y rs6025 (TT) experimentaron 2.7 veces más y 18 veces más riesgo de tromboembolismo venoso, respectivamente, que los individuos homocigotos para rs6025 (CC).

Las mujeres que están embarazadas y son portadoras del alelo rs6025-T pueden estar en riesgo de sufrir complicaciones obstétricas, incluyendo pre-eclampsia o tromboembolismo venoso, especialmente si también presentan otras mutaciones relacionadas y/o tiene antecedentes familiares de trombosis.

Para el caso de mujeres embarazadas, un estudio concluye que el riesgo de trombosis entre las portadoras del alelo rs6025-T es de un 0,2% (1 mujer entre 500).

Además, parece ser que las mujeres que son portadoras del alelo rs6025-T también están en mayor riesgo de tromboembolismo venoso y de accidente cerebrovascular isquémico cuando toman anticonceptivos orales combinados.

En un estudio de más de 4.500 pacientes se observó un mayor riesgo de accidente cerebrovascular isquémico para portadores del alelo rs6025-T.

Juul K, Tybjaerg-Hansen A, Schnohr P, Nordestgaard BG. Factor V Leiden and the risk for venous thromboembolism in the adult Danish population. Ann Intern Med. 2004;140(5):330–7.

Lane DA, Grant PJ. Role of hemostatic gene polymorphisms in venous and arterial thrombotic disease. Blood. 2000 Mar 1;95(5):1517-32.

Emmerich J, Rosendaal FR, Cattaneo M, Margaglione M, De Stefano V, Cumming T, et al. Combined effect of factor V Leiden and prothrombin 20210A on the risk of venous thromboembolism–pooled analysis of 8 case-control studies including 2310 cases and 3204 controls. Study Group for Pooled-Analysis in Venous Thromboembolism. Thromb Haemost. 2001 Sep;86(3):809-16.

Smith NL, Hindorff LA, Heckbert SR, Lemaitre RN, Marciante KD, Rice K, et al. Association of genetic variations with nonfatal venous thrombosis in postmenopausal women. JAMA. 2007 Feb 7;297(5):489-98.

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Aneurisma de aorta abdominal

Aneurisma de aorta abdominal

Un aneurisma es un ensanchamiento de las paredes de una arteria, los vasos sanguíneos que transportan sangre con oxígeno desde el corazón hacia otras partes del cuerpo. Si un aneurisma crece, puede romperse y provocar una hemorragia peligrosa e incluso la muerte.

La mayoría de los aneurismas ocurren en la aorta. La aorta es la arteria principal que lleva sangre desde el corazón al resto del cuerpo.

Hay dos tipos de aneurisma:

  • torácico, los que pasan por el pecho y
  • abdominal, los que pasan por el abdomen.

Síntomas de aneurisma

Los aneurismas pueden desarrollarse y hacerse grandes antes de causar síntomas.
Pueden manifestarse por primera vez con la rotura de la pared del aneurisma, con una grave repercusión en la tensión arterial, el riego sanguíneo a tejidos vitales y un potencial peligro de muerte.
Cuando provocan síntomas, suelen hacerlo con molestias abdominales (náuseas, dolor inespecífico, pérdida de apetito) o con dolor en la zona lumbar.

Prevención

Dado que los aneurismas pueden desarrollarse y aumentar de tamaño sin causar síntomas, es importante utilizar pruebas de ultrasonido para localizarlos, especialmente en aquellas personas con un mayor riesgo (fumadores masculinos entre los 65-75 años).

Si los aneurismas se encuentran y se tratan temprano, hay posibilidad de evitar que se agranden y exploten.

La mejor forma de prevención del aneurisma aórtico es reducir los factores de riesgo. Los hombres y los ancianos tienen más riesgo de sufrir aneurismas aórticos.

Pero hay ciertos factores modificables que se pueden controlar:

  • Tabaco : se recomienda dejar de fumar
  • Prevención y tratamiento de la hipertensión arterial (cifras de presión arterial alta)
  • Prevención y tratamiento de la arteriosclerosis (niveles altos de colesterol)

Genes relacionados con el desarrollo de aneurisma de aorta abdominal

SNP : rs10757278
Gen o Región : 9p21.3

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs10757278AG1.01

La aneurisma aórtica abdominal o AAA es un proceso degenerativo que produce un agrandamiento de las arterias. Generalmente asintomática antes de culminar en una intervención terapéutica o ruptura. Se estima que la prevalencia de la AAA es de 4.3% y 1.0% en hombres y mujeres mayores de 50 años, respectivamente (Helgadottir et al., 2008).

En 2008, Helgadottir et al. realizaron un estudio en el que demostraron, para 10 poblaciones diferentes, que el alelo rs10757278-G estaba asociado con enfermedad arterial coronaria o EAC, la aneurisma intracraneal y la AAA (AAA odds ratio 1,31). Demostraron que aproximadamente el 21% de los individuos de ascendencia europea son GG para el polimorfismo rs10757278 e indicaron que esta variante común, ubicada en el cromosoma 9p21, puede actuar como un determinante genético de la respuesta del tejido a condiciones desfavorables que prevalecen en la aorta abdominal inferior, en el círculo de Willis, donde suelen producirse las aneurismas intracraneales.

Helgadottir A, Thorleifsson G, Magnusson KP, Grétarsdottir S, Steinthorsdottir V, Manolescu A, et al. The same sequence variant on 9p21 associates with myocardial infarction, abdominal aortic aneurysm and intracranial aneurysm. Nat Genet. 2008;40(2):217–24.

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Infarto de miocardio

Infarto de miocardio

Infarto de miocardio

El infarto de miocardio se produce si se obstruye repentinamente el flujo de sangre a una parte del músculo cardíaco. Si el flujo de sangre no se restablece rápidamente, esa sección del músculo cardíaco comienza a deteriorarse, pudiendo llegar a de dejar de funcionar. Las arterias coronarias son las que suministran sangre rica en oxígeno al corazón.

Los ataques cardíacos se presentan casi siempre como resultado de la enfermedad coronaria (cardiopatía coronaria). En esta enfermedad, el material graso se deposita poco a poco dentro de las arterias coronarias, formando placas que estrechan su calibre o ateromas. Con el transcurso de los años se formas placas de grasa o ateromas y se produce aterosclerosis

Una zona de la placa se puede romper haciendo que se forme un coágulo de sangre, que puede crecer lo suficiente para bloquear el flujo de sangre. La parte del músculo cardíaco alimentada por la arteria comienza a morir y el tejido cardíaco afectado es reemplazado por una cicatriz. A su vez esto produce insuficiencia cardiaca , es decir, debilidad y falta de fuerza del corazón para bombear la sangre, y arritmias o cambios en el ritmo habitual del corazón. Todas estas afecciones ponen peligro la vida de muchos pacientes.

Síntomas

Se debe reaccionar de inmediato a la primera señal de síntomas de un ataque cardíaco puede salvar la vida y limitar el daño que sufrirá el corazón. El tratamiento actúa mejor cuando se inicia inmediatamente después de que se presenten los síntomas.

  • Molestias o dolor en el pecho. Consisten en presión que causa incomodidad, opresión, sensación de plenitud o dolor en el centro o el lado izquierdo del pecho, que puede ser leve o intenso. Estas molestias o dolor a menudo duran más de unos minutos o desaparecen y vuelven a aparecer.
  • Molestias en la parte superior del cuerpo (en un brazo o en ambos, en la espalda, el cuello, la mandíbula o la parte superior del estómago).
  • Dificultad para respirar, que puede presentarse con las molestias del pecho o antes de éstas.
  • Náuseas, vómitos, mareo súbito, sudoración fría.
  • Sensación de indigestión o acidez.

En muchas ocasiones el infarto de miocardio no se manifiesta con estos síntomas típicos, especialmente si se trata de personas diabéticas, de edad avanzada o del sexo femenino. Muchos ataques cardíacos comienzan lentamente, con dolor o molestias leves. Ante la mínima sospecha, se debe contactar con el servicio de emergencias.

Prevención del infarto de miocardio

Actuar para controlar los factores de riesgo puede prevenir los casos de infarto de miocardio.

Las medidas más importantes que se pueden tomar son:

  • Seguir una alimentación equilibrada, que incluya frutas, verduras, pescado y ácidos grasos omega-3, además de restringir la ingesta de grasas saturadas y azúcares.
  • Prevenir y tratar el sobrepeso y la obesidad. El control del peso ayudará a controlar los factores de riesgo de la enfermedad coronaria.
  • Limitar la ingesta de alcohol y de sal diaria.
  • Realizar ejercicio físico, dentro de las recomendaciones dadas por el médico.
  • No fumar. El tabaquismo lesiona y estrecha los vasos sanguíneos, elevando el riesgo de sufrir la enfermedad coronaria. Evitar además ser “fumador pasivo”.
  • Prevenir y tratar la hipertensión arterial y la diabetes.
  • Evitar el estrés.

Heredabilidad y riesgo de padecer un infarto

Se han publicado varios estudios que han determinado la heredabilidad de distintos fenotipos relacionados con la arteriosclerosis, que indican, en su mayoría, que la heredabilidad es del 40-55%. Esto significa que los factores genéticos y los ambientales contribuyen casi igualmente a las diferencias en el riesgo para esta enfermedad.

Los factores ambientales incluyen el tabaquismo, la hipertensión arterial, la diabetes mellitus, la obesidad, el sedentarismo y el estrés.

Elosua R, Lluis C, Lucas G. Estudio del componente genético de la cardiopatía isquémica: de los estudios de ligamiento al genotipado integral del genoma. Rev Esp Cardiol Supl. 2009;9(2).

Genes relacionados con el riesgo de padecer infarto

SNP : rs1333049
Gen o Región : 9p21.3

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs1333049CG0.97

SNP : rs17576
Gen o Región : MMP9

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs17576AA1.12

Los polimorfismos de nucleótido único (SNP) en el gen de la metaloproteinasa de matriz (MMP) pueden estar asociados con el infarto de miocardio (IM) y con la enfermedad arterial coronaria (EAC), sin embargo los estudios de múltiples genes de MMP y sus inhibidores tisulares (TIMPs) son escasos.

En el siguiente estudio se evaluó la asociación del infarto de miocardio con distintos SNPs en los genes que codifican las MMP 1, 2, 3, y 9 y TIMP 1, 2, y 3.

Los genotipos de los pacientes (n=5.148) con infarto de miocardio (n=1693) y enfermedad arterial coronaria angiográficamente definida (> o = 1 lesión de> o = 70% de estenosis, n = 1967) se compararon con pacientes libres de infarto de miocardio (n = 3455) y pacientes con ausencia de enfermedad arterial coronaria (n=1122), respectivamente. A causa de desequilibrio de ligamiento, polimorfismos de MMP-1 y MMP-3 (cromosoma 11) se combinaron, asi como polimorfismos de MMP-9.

Para el infarto de miocardio, sólo el MMP-9 grupo CT/RQ (odds ratio [OR] 1,25; p=0,007 vs tipo salvaje CC/RR) presentaba mayor riesgo de infarto de miocardio, y los genotipos con TT/QQ tenían una débil tendencia (OR 1,43; p = 0,10). Estos resultados se mantuvieron (CT/RQ) o se fortalecieron (TT/QQ) después del ajuste completo. Para la enfermedad arterial coronaria, se encontró asociación para MMP-1/MMP-3 grupos 2G1G/6A6A (OR 1,45; p=0,022), 2G1G/6A5A (OR = 1,49; p=0,001), 2G1G/5A5A (OR 1.64, p=0,003), y 1G1G/5A5A (OR 1,35; p=0,035) en comparación con el tipo salvaje.

Los polimorfismos del complejo MMP-9 y sus genotipos se asociaron con el infarto de miocardio, mientras que los genotipos MMP-1/MMP-3 fueron asociados a la enfermedad arterial coronaria.

Los SNPs evaluados representan sólo aproximadamente para la variación intragenica de estos genes y que la evaluación exhaustiva de todas las variaciones de estos genes debería aclarar mejor las asociaciones con el infarto de miocardio y los fenotipos asociados a la enfermedad arterial coronaria.

Horne BD, Camp NJ, Carlquist JF, Muhlestein JB, Kolek MJ, Nicholas ZP, Anderson JL. Multiple-polymorphism associations of 7 matrix metalloproteinase and tissue inhibitor metalloproteinase genes with myocardial infarction and angiographic coronary artery disease. Am Heart J. 2007 Oct;154(4):751-8.

SNP : rs17465637
Gen o Región : MIA3

Koch W, Schatke A, Wolferstetter H, Mueller JC, Schömig A, Kastrati A. Extended evidence for association between the melanoma inhibitory activity 3 gene and myocardial infarction. Thromb Haemost. 2011;105(4):670–5.

Myocardial Infarction Genetics Consortium. Genome-wide association of early-onset myocardial infarction with single nucleotide polymorphisms and copy number variants. Nat Genet. 2009 Mar;41(3):334-41

SNP : rs10757274
Gen o Región : CDKN2B-AS1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs10757274AG0.99

SNP : rs501120
Gen o Región : 10q11.21

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs501120TT1.06

Plataformas de genotipado modernos permiten una búsqueda sistemática de los componentes heredados de enfermedades complejas. Se realizó un análisis conjunto de dos estudios de asociación de genoma de la enfermedad arterial coronaria.

Inicialmente se identificaron locis cromosómicos que fueron fuertemente asociados con la enfermedad coronaria en el estudio del Consorcio de Control Caso Wellcome Trust (WTCCC) (que involucró 1926 pacientes estudiados con enfermedad arterial coronaria y 2938 controles) y buscó la replicación en el infarto de miocardio (Estudio Familiar (que involucró 875 pacientes estudiados con infarto de miocardio y 1644 controles).

Los datos sobre otros polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) que se asociaron significativamente con la enfermedad coronaria, en ninguno de los estudios se combinaron para identificar loci adicionales con una alta probabilidad de verdadera asociación (p<0,001). El genotipado en ambos estudios se realizó con el uso de la matriz GeneChip Human Mapping 500K Set (Affymetrix).

De los miles de loci cromosómicos estudiados, en el mismo lugar tuvo la asociación más fuerte con la enfermedad coronaria, tanto en el WTCCC como en los estudios alemanes: el cromosoma 9p21.3 (SNP, rs1333049) (p=1.80×10 (-14) y p= 3.40×10 (-6), respectivamente). En general, el estudio reveló WTCCC de nuevo locis que fueron fuertemente asociados con la enfermedad coronaria (p<1.2×10 (-5) y menos de un 50% de probabilidades de ser falso positivo). Además de cromosoma 9p21.3, dos de estos loci se replicaron con éxito (p ajustado <0,05) en el estudio alemán: el cromosoma 6q25.1 (rs6922269) y el cromosoma 2q36.3 (rs2943634). El análisis combinado de los dos estudios identificaron cuatro loci adicionales significativamente asociados con la enfermedad coronaria (p<1.3×10 (-6)) y una alta probabilidad (> 80%) de una verdadera asociación: cromosomas 1p13.3 (rs599839), 1q41 (rs17465637), 10q11.21 (rs501120), y 15q22.33 (rs17228212).

Como conclusiones remarcar que se identificaron varios loci genéticos que, individualmente y en conjunto, afectan sustancialmente al riesgo de desarrollo de enfermedad arterial coronaria.

Angelakopoulou A, Shah T, Sofat R, Shah S, Berry DJ, Cooper J, et al. Comparative analysis of genome-wide association studies signals for lipids, diabetes, and coronary heart disease: Cardiovascular Biomarker Genetics Collaboration. Eur Heart J. 2012;33(3):393–407.

SNP : rs17228212
Gen o Región : SMAD3

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs17228212TT0.89

Plataformas de genotipado modernos permiten una búsqueda sistemática de los componentes heredados de enfermedades complejas. Se realizó un análisis conjunto de dos estudios de asociación de genoma de la enfermedad arterial coronaria.

Inicialmente se identificaron locis cromosómicos que fueron fuertemente asociados con la enfermedad coronaria en el estudio del Consorcio de Control Caso Wellcome Trust (WTCCC) (que involucró 1926 pacientes estudiados con enfermedad arterial coronaria y 2938 controles) y buscó la replicación en el infarto de miocardio (Estudio Familiar (que involucró 875 pacientes estudiados con infarto de miocardio y 1644 controles).

Los datos sobre otros polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) que se asociaron significativamente con la enfermedad coronaria, en ninguno de los estudios se combinaron para identificar loci adicionales con una alta probabilidad de verdadera asociación (p<0,001). El genotipado en ambos estudios se realizó con el uso de la matriz GeneChip Human Mapping 500K Set (Affymetrix).

De los miles de loci cromosómicos estudiados, en el mismo lugar tuvo la asociación más fuerte con la enfermedad coronaria, tanto en el WTCCC como en los estudios alemanes: el cromosoma 9p21.3 (SNP, rs1333049) (p=1.80×10 (-14) y p= 3.40×10 (-6), respectivamente). En general, el estudio reveló WTCCC de nuevo locis que fueron fuertemente asociados con la enfermedad coronaria (p<1.2×10 (-5) y menos de un 50% de probabilidades de ser falso positivo). Además de cromosoma 9p21.3, dos de estos loci se replicaron con éxito (p ajustado <0,05) en el estudio alemán: el cromosoma 6q25.1 (rs6922269) y el cromosoma 2q36.3 (rs2943634). El análisis combinado de los dos estudios identificaron cuatro loci adicionales significativamente asociados con la enfermedad coronaria (p<1.3×10 (-6)) y una alta probabilidad (> 80%) de una verdadera asociación: cromosomas 1p13.3 (rs599839), 1q41 (rs17465637), 10q11.21 (rs501120), y 15q22.33 (rs17228212).

Como conclusiones remarcar que se identificaron varios loci genéticos que, individualmente y en conjunto, afectan sustancialmente al riesgo de desarrollo de enfermedad arterial coronaria.

Myocardial Infarction Genetics Consortium. Genome-wide association of early-onset myocardial infarction with common single nucleotide polymorphisms, common copy number variants, and rare copy number variants. Nat Genet. 2009;41(3):334–41.

SNP : rs10757278
Gen o Región : 9p21.3

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs10757278AG0.99

Dicho polimorfismo rs10757278, es uno de varios agrupados localizados en una región del cromosoma 9 (9p21) que se ha relacionado con un mayor riesgo de enfermedad cardiaca y potencialmente con la diabetes. La estimación global de casos de enfermedades cardíacas con los que puede estar implicado este SNP (o relacionados con los cercanos) se ha descrito que es un 20-30%.

La endémica mundial de las enfermedades cardiovasculares exige una mejor evaluación y tratamiento de los riesgos. En este estudio se describe una asociación entre el infarto de miocardio (IM) y una variante de secuencia común en el cromosoma 9p21. Este estudio incluyó un total de 4.587 casos y 12.767 controles. La variante identificada, se encuentra adyacente a los genes supresores de CDKN2A y CDKN2B, y se ha asociado con la enfermedad con alta significación. Aproximadamente el 21% de los individuos de la población son homocigotos para esta variante, y su riesgo estimado de sufrir un infarto de miocardio es 1,64 veces mayor que la de los no portadores. El riesgo correspondiente es 2,02 veces mayor para los casos en edades jóvenes. El riesgo atribuible poblacional es de 21% para el infarto de miocardio en general y 31% para los casos en individuos jóvenes.

El alelo de riesgo, rs10757278 (G), muestra una mayor asociación de los infartos de miocardio tanto en general, como en los personas jóvenes.

La odds-ratio de los individuos homocigotos para el genotipo rs10757278 (G; G) es 1,64 (IC: 1,47 a 1,82), y para los portadores de un alelo de riesgo, es decir, rs10757278 (A;G) es 1,26 (IC: 1,16 a 1,36).

En el caso de los infartos de miocardio en personas jóvenes, las probabilidades son ligeramente superiores; los homocigotos rs10757278 (G; G) tienen una odds ratio de 2,02 (IC: 1,72 a 2,36), y los individuos heterocigotos rs10757278 (A;G) tienen 1.49 (IC: 1,31 a 1,69) en comparación con los no portadores. Expresado de otra manera, los hombres menores de 50 y las mujeres menores de 60 años que son portadores del genotipo rs10757278 (G: G) tienen mayor riesgo de tener un infarto cardíaco en comparación los individuos con rs10757278 (A: A).

Angelakopoulou A, Shah T, Sofat R, Shah S, Berry DJ, Cooper J, et al. Comparative analysis of genome-wide association studies signals for lipids, diabetes, and coronary heart disease: Cardiovascular Biomarker Genetics Collaboration. Eur Heart J. 2012;33(3):393–407.

Preuss M, König IR, Thompson JR, Erdmann J, Absher D, Assimes TL, et al. Design of the Coronary Artery Disease Genome-Wide Replication And Meta-Analysis (CARDIOGRAM) Study: A Genome-wide association meta-analysis involving more than 22 000 cases and 60 000 controls. Circ Cardiovasc Genet. 2010 Oct;3(5):475-83.

Clarke R, Peden JF, Hopewell JC, Kyriakou T, Goel A, Heath SC, et al. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary disease. N Engl J Med. 2009 Dec 24;361(26):2518-28.

Helgadottir A, Thorleifsson G, Manolescu A, Gretarsdottir S, Blondal T, Jonasdottir A, et al. A common variant on chromosome 9p21 affects the risk of myocardial infarction. Science. 2007 Jun 8;316(5830):1491-3.

SNP : rs662799
Gen o Región : 11q23.3

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs662799AA0.93

Los estudios epidemiológicos apoyan el papel de un fuerte componente genético en la aparición de infarto de miocardio de inicio temprano (MI), aunque las variantes genéticas específicas responsables de la agrupación familiar siguen siendo en gran medida desconocidas.

Un estudio de casos y controles italianos que determinaba las características del infarto de miocardio de inicio temprano, estudió a 1.864 pacientes menores de 45 años de edad que fueron hospitalizados por un primer infarto de miocardio y controles por edad, sexo y lugar de origen con controles emparejados (n=1864).

Se investigó la asociación entre la aparición temprana de IM, los niveles de lípidos y 20 polimorfismos de nucleótido único (SNPs) en los genes candidatos ADIPOQ, APOA5, ALOX5AP, CYBA, IL6, LPL, PECAM1, PLA2G2A y PLA2G7, elegidos por las asociaciones de Enfermedades coronarias del Corazón (CHD) o con factores de riesgo de cardiopatía coronaria.

De todos los SNPs estudiado, APOA5-1131T> C [(rs662799), alelo menor frecuencia (95% intervalo de confianza (IC) 0,07 a 0,09) 0,084] solo mostró una asociación estadísticamente significativa con el riesgo de la aparición temprana de infarto de miocardio (p=6,7×10(-5)), después de la corrección de Bonferroni, con un odds ratio por alelos (C) de 1,44 (IC del 95% 1,23 a 1,69). En los controles, APOA5-1131T> C se asoció significativamente con los niveles de triglicéridos en plasma elevadas (p=0,001), en comparación con los no portadores, el aumento por alelo (C) fue del 11,4% (IC 95% 4-19%), equivalente a 0,15 mmol/L (95% CI 0,11 a 0,20 mmol/L). En los casos, la asociación con los principios de riesgo de infarto de miocardio se mantuvo estadísticamente significativa después del ajuste para los triglicéridos (p=0,006).

El alelo APOA5-1131C, asociado con los niveles de triglicéridos en ayunas, afecta en gran medida el riesgo de la aparición temprana de infarto de miocardio, incluso después de haber sido ajustado. Esto plantea la posibilidad de que APOA5-1131T> C puede afectar el riesgo de infarto de miocardio de aparición temprana y los efectos mediados por los triglicéridos.

De Caterina R, Talmud PJ, Merlini PA, Foco L, Pastorino R, Altshuler D, et al. Strong association of the APOA5-1131T>C gene variant and early-onset acute myocardial infarction. Atherosclerosis. 2011;214(2):397–403.

SNP : rs2383206
Gen o Región : CDKN2B-AS1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs2383206AG0.98

Un estudio de más de 1.000 pacientes con enfermedad arterial coronaria de inicio precoz determinada de forma angiográfica, concluyó que el polimorfismo rs2383206 (G) se asoció con una odds ratio ajustada de 1,39 (IC: 1,05 a 1,85) para los individuos heterocigotos (A;G) y de 1,73 (IC : 1,26 a 2,37) para los individuos homocigotos (G;G).

Este SNP solo representó el 21% de la fracción atribuible a la población y era independiente de los factores de riesgo tradicionales, como el riesgo de infarto de miocardio y la extensión de la enfermedad.

Helgadottir A, Thorleifsson G, Manolescu A, Gretarsdottir S, Blondal T, Jonasdottir A, et al. A common variant on chromosome 9p21 affects the risk of myocardial infarction. Science. 2007;316(5830):1491–3.

SNP : rs646776
Gen o Región : 1p13.3

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs646776CC0.8

Se ha llevado a cabo un estudio de asociación del genoma, pruebas de polimorfismos de nucleótido único (SNP) y las variantes de número de copias (CNV) para la asociación con el infarto de miocardio de aparición temprana en 2.967 casos y 3.075 controles.

Se llevó a cabo la replicación en una muestra independiente con un tamaño de muestra efectivo de hasta 19.492. SNPs en nueve loci alcanzaron significación de todo el genoma: tres están recientemente identificados (21q22 cerca MRPS6-SLC5A3-KCNE2, 6p24 en PHACTR1 y 2q33 en WDR12) y seis observaciones replicadas anteriores (9p21, 1p13 cerca CELSR2-PSRC1-SORT1, 10q11, cerca de CXCL12 , 1q41 en MIA3, 19p13 cerca de LDLR y PCSK9 cerca 1p32).

Se probaron 554 polimorfismos de número de copias comunes (> 1%) con frecuencia de los alelos y ninguno alcanza el umbral especificado previamente para la replicación (p<10(-3)). Se identificaron 8.065 VNC raras, pero no se detectó una mayor carga CNV en los casos en comparación con los controles, en los genes en comparación con el genoma en su conjunto, o en cualquier locus individual.

Los SNPs en nueve loci se asociaron de forma reproducible con infarto de miocardio, pero las pruebas de VNC comunes y raras no lograron identificar asociaciones adicionales con riesgo de infarto de miocardio.

Myocardial Infarction Genetics Consortium. Genome-wide association of early-onset myocardial infarction with common single nucleotide polymorphisms, common copy number variants, and rare copy number variants. Nat Genet. 2009;41(3):334–41.

SNP : rs1333040
Gen o Región : CDKN2B-AS1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs1333040TC0.96

Estudios de asociación del genoma completo han identificado variantes en el cromosoma 9p21 que están asociados con la cardiopatía coronaria (CHD). La relación entre estas variantes y la edad de aparición de la enfermedad coronaria es menos clara.

El objetivo de este estudio fue examinar las frecuencias alélicas y estructura de haplotipos de ocho polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en el cromosoma 9p21 en mujeres de diversas etnias. Además, se estudió la relación entre 9p21 SNPs y la edad de aparición de cardiopatía coronaria.

Hubo una considerable diversidad alélica interétnica y diversidad de haplotipos en todo el locus 9p21 con sólo dos SNPs (rs10757274 y rs4977574) en perfecto desequilibrio de ligamiento en las dos, y sólo una pequeña proporción de los haplotipos compartidos entre los grupos raciales. Con la excepción de rs1333040, se encontró que los blancos con al menos una copia de los alelos de riesgo 9p21 presentan un riesgo de enfermedad coronaria de 1,45 (rs10116277) a 4,77 (rs2383206) años antes que aquellos con los alelos de tipo salvaje. Los individuos de raza negros que llevan al menos una copia del alelo de riesgo (92%) para rs1333040 tenían una edad de inicio de las enfermedades del corazón que fue de 6,5 años antes que aquellos con los alelos de tipo salvaje.

Por ello este estudio puede concluir que diferentes variantes en el cromosoma 9p21 pueden influir en la edad de aparición de enfermedad coronaria en los individuos de raza blanca y de raza negra.

Helgadottir A, Thorleifsson G, Manolescu A, Gretarsdottir S, Blondal T, Jonasdottir A, et al. A common variant on chromosome 9p21 affects the risk of myocardial infarction. Science. 2007;316(5830):1491–3.

SNP : rs2383207
Gen o Región : CDKN2B-AS1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs2383207AG0.97

El objetivo del siguiente estudio fue determinar si los polimorfismos de nucleótido único (SNP) en el cromosoma 9p21 se asocian con la enfermedad cardiaca coronaria (CHD) en una población china Han.

Los genotipos de rs2383206 y rs2383207 en el cromosoma 9p21, fueron determinados en 1.360 pacientes con cardiopatía coronaria y 1.360 controles emparejados por sexo, la edad y la frecuencia de una población china Han no relacionado. Los individuos homocigotos para el genotipo rs2383207 (G;G) fueron más frecuentes en los pacientes con cardiopatía coronaria en comparación con los controles, y la odds ratio (OR) fue 1.52 (IC del 95% 1.13 a 2.4), después de ajustar por factores de riesgo convencionales.

En el análisis estratificado, el riesgo asociado con el genotipo GG de los dos SNPs fue más fuerte en los sujetos que varones, con menos de 60 años de edad, con sobrepeso y fumadores. Los SNP rs2383207 tenían interacciones significativas con el género y el tabaquismo (p=0,018 y 0,037, respectivamente). El alelo de riesgo rs2383207 (G), más antecedentes familiares de enfermedad coronaria tenía una asociación acumulativa con rs2383207 (C;C) (p para la tendencia, 1.0×10 (-6)); el OR para enfermedad cardíaca coronaria era 4,59 (IC del 95% 2,52 a 8.37) para aquellos con todos los factores de riesgo en comparación con sujetos sin ninguno de los factores.

Helgadottir A, Thorleifsson G, Manolescu A, Gretarsdottir S, Blondal T, Jonasdottir A, et al. A common variant on chromosome 9p21 affects the risk of myocardial infarction. Science. 2007;316(5830):1491–3.

SNP : rs8089
Gen o Región : THBS2

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs8089AA0.93

El papel de las trombospondinas (PAT) en la aterosclerosis y trombosis fue sugerido por asociaciones de polimorfismos de nucleótido único en los genes que codifican para TSP-1 (rs2228262; Asn700Ser), TSP-2 (rs8089; 3 región no traducida), y TSP-4 ( rs1866389; Ala387Pro) con el infarto de miocardio (IM). Sin embargo, estos hallazgos no se han confirmado consistentemente en estudios de replicación.

Posteriormente se determinaron los genotipos relacionados con estos polimorfismos en una amplia muestra de casos y controles del infarto de miocardio y se realizó un meta-análisis de estudios previos que incluyeron a los europeos o estadounidenses de origen europeo.

En la población examinada, los portadores del alelo menor del polimorfismo en el gen TSP-2 (genotipos GG y TG) presentaban un riesgo ligeramente mayor, estadísticamente significativo de infarto de miocardio que los individuos homocigotos portadores de los principales alelos (genotipo TT) [ajustado odds ratio (OR) 1,19; 95% intervalo de confianza (IC), 1,02 a 1,39].

En comparaciones similares, ninguna asociación de los polimorfismos en el TSP-1 (OR ajustada 1,12; IC del 95%, 0,93-1,35) y TSP-4 (OR ajustada 0,99; IC del 95%, 0,85-1,16) se observaron diferencias estadísticamente significativas con el infarto de miocardio.

El meta-análisis incluyó a 6.388 casos (TSP-4), 6978 casos (TSP-2) y 4930 casos (TSP-1). Ninguno de los polimorfismos se encontró que estaba vinculado con el riesgo de infarto de miocardio. Por lo tanto, a pesar de asociaciones en ciertos estudios individuales, la síntesis de la evidencia disponible no sugirió que los polimorfismos TSP incluidos en este estudio estaban asociados con el infarto de miocardio.

Koch W, Hoppmann P, De waha A, Schömig A, Kastrati A. Polymorphisms in thrombospondin genes and myocardial infarction: A case-control study and a meta-analysis of available evidence. Hum Mol Genet. 2008;17(8):1120–6.

SNP : rs1927911
Gen o Región : TLR4

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs1927911GG1.06

Las variaciones en genes candidatos que participan en el estrés oxidativo, la inflamación, y sus interacciones son potencialmente asociados con enfermedades de origen aterosclerótico.

Se han investigado asociaciones independientes y conjuntos de las variaciones en la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP), (TLR4) genes de interleucina-8 (IL-8), peroxisoma activador del proliferador receptor alfa (PPARA) y Toll-like receptor 4 con incidente fatal de infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular isquémico.

En un estudio de casos y controles de base poblacional, los pacientes (848 con Infarto de miocardio y 368 con ictus isquémico) y 2.682 controles fueron reclutados como miembros del Grupo de Salud del estado de Washington occidental. Se estudiaron polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs; n=34) que representan las variaciones a nivel de genes y fueron seleccionados a partir de datos de secuenciación de genes utilizando pares desequilibrio de ligamiento.

En general, las variaciones a nivel de genes en los genes Ppara y TLR4 se asociaron con el infarto de miocario. El alelo menor del PPARA, rs4253623, se asoció con un mayor riesgo de infarto de miocardio (OR 1.25, IC 95% 1,08-1,46), mientras que el alelo menor del TLR4, rs1927911, se asoció con un menor riesgo de infarto de miocardio (odds ratio 0,88, 95% intervalo de confianza desde 0,77 hasta 0,99). Dentro del gen o la interacción gen-gen, no se asoció con riesgo de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular isquémico.

En conclusión, las asociaciones potenciales SNP-enfermedad identificados en el presente estudio son novedosas y necesitan una mayor investigación.

Enquobahrie DA, Smith NL, Bis JC, Carty CL, Rice KM, Lumley T, Hindorff LA, Lemaitre RN, Williams MA, Siscovick DS, Heckbert SR, Psaty BM. Cholesterol ester transfer protein, interleukin-8, peroxisome proliferator activator receptor alpha, and Toll-like receptor 4 genetic variations and risk of incident nonfatal myocardial infarction and ischemic stroke. Am J Cardiol. 2008 Jun 15;101(12):1683-8.

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Hipertensión arterial

Hipertensión arterial

Hipertensión arterial

La hipertensión arterial (HTA) es una enfermedad potencialmente grave. La presión arterial se refiere a la fuerza que la sangre ejerce contra las paredes de las arterias cuando el corazón bombea sangre. Cuando esta presión aumenta y permanece elevada bastante tiempo, puede causar daños en el organismo de muchas formas. Puede causar enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca, accidentes cerebrovasculares (derrame cerebral), insuficiencia renal y otros múltiples problemas de salud.

Cerca de un tercio de la población adulta tiene la tensión arterial alta. Al aumentar la edad, más frecuente es encontrar personas con hipertensión.

Ciertas características, enfermedades y hábitos (que se conocen como factores de riesgo) aumentan las probabilidades de sufrir presión arterial alta. Las más importantes son:

  • Edad avanzada: riesgo significativamente mayor en hombres a partir de los 45 años y en mujeres a partir de los 55
  • Antecedentes de hipertensión en la familia
  • Sexo masculino
  • Fumar
  • Sobrepeso u obesidad
  • Consumo excesivo de sal y de alcohol
  • Una dieta pobre en frutas y verduras
  • No realizar ejercicio físico regularmente
  • Raza: mayor riesgo entre afroamericanos
  • Padecer ciertas enfermedades, como la enfermedad renal crónica, las enfermedades del tiroides y la apnea del sueño

Síntomas de HTA

Por lo general, la presión arterial alta por sí sola no produce signos ni síntomas. A veces simplemente produce dolores de cabeza. Puesto que puede pasar desapercibida durante muchos años, es frecuente que solo se detecte una vez tienen lugar algunos de los problemas derivados de ella, destacando por su importancia:

  • El corazón puede agrandarse o debilitarse, lo cual puede producir insuficiencia cardíaca. La insuficiencia cardíaca es una enfermedad en la que el corazón no puede bombear suficiente sangre para atender las necesidades del cuerpo.
  • Se pueden formar aneurismas en los vasos sanguíneos. Un aneurisma es un abultamiento anormal de la pared de una arteria.
  • Los vasos sanguíneos de los riñones se pueden estrechar, causando insuficiencia renal.
  • Las arterias del cuerpo se pueden estrechar en algunos lugares, causando aterosclerosis. Al disminuir su calibre, se limita la circulación, lo que puede causar un infarto, un accidente cerebrovascular (derrame cerebral) o insuficiencia renal.
  • Los vasos sanguíneos de los ojos pueden romperse o sangrar. Esto puede ocasionar alteraciones de la vista o ceguera.

Prevención de la hipertensión

Los hábitos de vida más importantes para prevenir la hipertensión son:

  • Mantener una alimentación saludable, limitando la cantidad de sodio (sal) y de alcohol. 
  • Realizar actividad física regularmente.
  • Mantener un peso saludable, evitando la obesidad y el sobrepeso.
  • Dejar de fumar. El hábito de fumar causa daños en los vasos sanguíneos y aumenta el riesgo de tener presión arterial alta. Además, puede empeorar los problemas de salud relacionados con la hipertensión.
  • Controlar el estrés y aprender a manejarlo.

Cuantos más cambios se realicen en el estilo de vida, más probabilidades hay de que la presión arterial disminuya y se eviten los problemas de salud relacionados con esta enfermedad.

Heredabilidad de la hipertensión arterial

Los estudios familiares, de gemelos y de adopción han reportado un componente hereditario significativo en los niveles de presión sanguínea y de hipertensión. En estudios de gemelos se habla de una heredabilidad de la tensión arterial de un 60 % aproximadamente en varones y de un 30 – 40 % en mujeres. Entre los factores genéticos que juegan un papel en la hipertensión arterial se incluyen los SNPs que se describen.

Otros factores que pueden aumentar su riesgo son la edad avanzada, el tabaquismo, la obesidad, el consumo excesivo de sal y alcohol, el sedentarismo y padecer ciertas enfermedades como la enfermedad renal crónica, las enfermedades del tiroides y la apnea del sueño.

Genes implicados en la HTA

SNP : rs2820037
Gen o Región : 1q43

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs2820037AA0.89

El SNP rs2820037 fue identificado como factor de riesgo asociado a hipertensión arterial y enfermedad coronaria en un estudio a gran escala de tipo GWAS que fue llevado a cabo en la población británica. Esta variante se encuentra localizada en una región intergénica cercana al gen CHRM3 que codifica para el receptor muscarínico M3 implicado en la señalización mediada por acetilcolina.

El alelo de riesgo T (orientado según dbSNP) presenta un odds ratio asociado de 1.54 (CI 1.03-2.31).

The Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007;447(7145):661–78.

SNP : rs5370
Gen o Región : EDN1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs5370GT0.96

El SNP rs5370, que se conoce también como c.594G>T o p.Lys198Asn, se encuentra localizado en el exón 5 del gen EDN1 que codifica para la endotelina 1, un potente vasoconstrictor producido por las células endoteliales.

Este SNP es especialmente relevante en los enfermos de artritis reumatoide pues se ha visto que, en estos pacientes, el riesgo de hipertensión arterial aumenta hasta tres veces en los portadores del alelo de riesgo. Esta variante se ha asociado con una disminución de los niveles de HDL colesterol en mujeres de origen francocanadienses.

El alelo identificado como de riesgo es el rs5370(T), orientado según dbSNP, tiene un odds ratio asociado de 2.96 (CI 2.42-3.49).

Panoulas VF, Douglas KMJ, Smith JP, Taffé P, Stavropoulos-Kalinoglou A, Toms TE, et al. Polymorphisms of the endothelin-1 gene associate with hypertension in patients with rheumatoid arthritis. Endothelium. 2008;15(4):203–12.

Rankinen T, Church T, Rice T, Markward N, Leon AS, Rao DC, et al. Effect of endothelin 1 genotype on blood pressure is dependent on physical activity or fitness levels. Hypertension. 2007 Dec;50(6):1120-5.

SNP : rs4961
Gen o Región : ADD1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs4961GT1.46

El polimorfismo rs4961, también conocido como c.1378G>T o p.Gly460Trp, provoca un cambio de glicina a triptófano. Está localizado en el gen ADD1, que codifica para la alfa-aducina, una proteína del citoesqueleto capaz de interaccionar con los filamentos de actina y modificar el esqueleto celular, así como regular del transporte de iones. Las anomalías en el transporte de sodio a nivel renal pueden estar implicadas en la hipertensión arterial.

Diversos estudios han puesto de manifiesto la asociación significativa del locus de alfa-aducina con la hipertensión. Además, se ha visto que los portadores para el alelo de riesgo T responden mejor a los diuréticos y a las dietas pobres en sodio. Por lo tanto, estos hallazgos sugieren que el SNP rs4961 puede utilizarse para identificar a los pacientes hipertensos que se beneficiarían de un tratamiento con diuréticos o maniobras para reducir el sodio corporal total.

Cusi D, Barlassina C, Azzani T, Casari G, Citterio L, Devoto M, et al. Polymorphisms of alpha-adducin and salt sensitivity in patients with essential hypertension. Lancet. 1997;349(9062):1353–7.

SNP : rs7961152
Gen o Región : BCAT1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs7961152CC0.86

El SNP rs7961152 fue identificado como factor de riesgo para la hipertensión en un estudio tipo GWAS llevado a cabo en la población británica. El alelo de riesgo es el A (orientado según dbSNP). El odds ratio asociado a los heterocigotos es de 1.19 (CI 1.01-1.32) y para los homocigotos es de 1.47 (CI 1.25-1.74).

Este polimorfismo se encuentra localizado en el intrón 10 del gen BCAT1, que codifica para la transaminasa 1 de aminoácidos de cadena ramificada, una enzima implicada en el metabolismo de aminoácidos.

Bibliografía

The Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007;447(7145):661–78.

SNP : rs11110912
Gen o Región : MYBPC1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs11110912CC1.01

Los estudios de tipo GWAS son una herramienta muy útil en la identificación de factores genéticos asociados a las enfermedades humanas más comunes. En un estudio de este tipo, se ha identificado el SNP rs11110912 como factor de riesgo asociado a la hipertensión arterial. 

Esta variante se encuentra localizada en el gen MYBPC1 que codifica para la proteína de unión a la miosina C, implicada en la contracción muscular y transporte intracelular.

El alelo rs11110912(G) ha sido identificado como alelo de riesgo con un odds ratio asociado a heterocigotos de 1.33 (CI 1.18-1.51) y a homocigotos de 1.34 (CI 0.96-1.86).

The Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007;447(7145):661–78.

SNP : rs2398162
Gen o Región : LOC100506754

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs2398162AA1.12

Cada vez hay más evidencia de que los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) representan un enfoque de gran alcance para la identificación de genes implicados en enfermedades humanas frecuentes. El polimorfismo rs2398162 ha sido identificado como factor de riesgo para la hipertensión arterial en un estudio de este tipo.

El SNP rs2398162 se encuentra localizado en el gen NR2F2-AS1, un gen de ARN perteneciente a la familia de los ARN no codificantes implicado en la regulación del ciclo celular.

El alelo identificado como de riesgo es el rs2398162(A), orientado según dbSNP. El odds ratio asociado a los homocigotos es de 1.31 (CI 1.03-1.67).

The Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007;447(7145):661–78.

SNP : rs6997709
Gen o Región : 8q24.3

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs6997709GG1.12

Cada vez hay más evidencia de que los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) representan un enfoque de gran alcance para la identificación de genes implicados en enfermedades humanas frecuentes. El SNP rs6997709 fue identificado como factor de riesgo para la hipertensión arterial en un estudio de este tipo.

Se encuentra localizado en una región intergénica en el cromosoma 8 (8q24.3). El alelo identificado como de riesgo es el G (orientado según dbSNP). El odds ratio asociado al genotipo heterocigoto es 1.2 (CI 0.94-1.52) y para los homocigotos es de 1.49 (CI 1.18-1.89).

Hong K-W, Jin H-S, Cho YS, Lee J-Y, Lee J-E, Cho NH, et al. Replication of the Wellcome Trust genome-wide association study on essential hypertension in a Korean population. Hypertens Res. 2009;32(7):570–4.

SNP : rs13333226
Gen o Región : 16p12.3

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs13333226AA1.06

Los numerosos estudios llevados a cabo hasta la fecha ponen de manifiesto que la hipertensión presenta un claro factor hereditario, aunque la suma de las variantes genéticas descritas hasta ahora puede explicar solo un pequeño porcentaje de la variación de la presión arterial entre la población, sugiriendo la existencia de variantes aun sin descubrir.

El alelo minoritario G se ha asociado con una disminución del riesgo de padecer hipertensión, con un odds ratio asociado de 0.87 (CI 0.84-0.91). Se ha asociado también con una reducción del riesgo de padecer eventos cardiovasculares.

Padmanabhan S, Melander O, Johnson T, Di Blasio AM, Lee WK, Gentilini D, et al. Genome-wide association study of blood pressure extremes identifies variant near UMOD associated with hypertension. PLoS Genet. 2010;6(10):1–11.

SNP : rs5186
Gen o Región : AGTR1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs5186AC0.89

El SNP rs5186, también conocido como c.*86A>C, se encuentra localizado en el exón 2 del gen AGTR1 que codifica para el receptor de angiotensina II, tipo 1 al que se le atribuyen efectos vasopresores y está implicado en la secreción de aldosterona.

Es uno de los polimorfismos más estudiados del gen AGTR1, habiendo múltiples estudios que lo vinculan con la hipertensión arterial. En concreto, en la población caucásica se asocia para el alelo de riesgo C (orientado según dbSNP) un odds ratio de 7.3 para los homocigotos. Existen ligeras diferencias étnicas ya que, por ejemplo, mientras que el alelo C se asocia también con hipertensión en la población china, no se ha visto dicho efecto en la población japonesa.

Jiang Z, Zhao W, Yu F, Xu G. Association of angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism with essential hypertension. Chin Med J (Engl). 2001;114(12):1249–51.

SNP : rs1937506
Gen o Región : 13q21.32

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs1937506AG0.93

El rs1937506 ha sido reportado como factor de riesgo para la hipertensión en un estudio a gran escala. Se encuentra localizado en una región intergénica del cromosoma 13 (q21.32). El alelo de riesgo descrito es el rs1937506(G), orientado según dbSNP, presentándose un odds ratio para los heterocigotos de 1.33 (CI 1.04-1.69) y para los homocigotos de 1.60 (CI 1.26-2.02).

The Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007;447(7145):661–78.

SNP : rs5335
Gen o Región : EDNRA

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs5335CG0.96

El SNP rs5335 ha sido identificado como factor de riego para la hipertensión en un estudio llevado a cabo con más de 1400 individuos caucásicos. Este polimorfismo se encuentra localizado en exón 8 del gen EDNRA que codifica para el receptor A de la endotelina. Las endotelinas son una familia de proteínas sintetizadas por las células endoteliales y están consideradas como los vasoconstrictores más potentes. De hecho, la inhibición farmacológica de los receptores de endotelina produce una reducción de la presión arterial.

El alelo de riesgo rs5335(G), orientado según dbSNP, presenta un odds ratio asociado de 1.19 (1.00-1.41). Es importante destacar que se deben explorar otros genes implicados en la vía de señalización de la endotelina para identificar influencias adicionales sobre la regulación de la presión arterial.

Rahman T, Baker M, Hall DH, Avery PJ, Keavney B. Common genetic variation in the type A endothelin-1 receptor is associated with ambulatory blood pressure: a family study. J Hum Hypertens. 2008;22(4):282–8.

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Hipertrigliceridemia

Hipertrigliceridemia

Hipertrigliceridemia

Las hipertrigliceridemias son trastornos del metabolismo que cursan con un exceso de partículas lipoproteicas de muy baja densidad (VLDL), de quilomicrones o de las partículas remanentes de ambos. 

Su etiología es muy variada y es un claro exponente de la interrelación entre unos factores ambientales favorecedores y una herencia poligénica predisponente. Más raramente, las hipertrigliceridemias pueden aparecer como consecuencia de mutaciones que afectan a genes involucrados en el catabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos, como la lipoproteín lipasa, la apolipoproteína C-II o, más s recientemente, la apo A-V, GPHIBP-1 y LMF-1. 

Las hipertrigliceridemias se asocian con frecuencia a obesidad, hipertensión, diabetes mellitus y el consumo de alcohol. También constituye uno de los criterios diagnóstico del síndrome metabólico considerado no como una enfermedad única sino como una asociación de problemas de salud donde existe una alteración en la regulación de la glucosa o diabetes y o resistencia a la insulina, asociada además con  2 o más de los siguientes componentes:

Tensión arterial elevada, triglicéridos plasmáticos elevados y/o colesterol, HDL bajo, obesidad central y o índice de masa corporal  aumentado y microalbuminuria. Por lo tanto es considerado como una constelación de factores de riesgo lipídicos y no lipídicos que pueden aparecer de forma simultánea o secuencial en un mismo individuo como manifestaciones de un estado de resistencia a la insulina cuyo origen parece ser genético o adquirido en útero.

La hipertrigliceridemia es considerada un factor de riesgo de enfermedades cardiovasculares.

Las cifras de triglicéridos  en sangre en adultos, se consideran normales con valores inferiores a 150 mg/dl. 

  • A partir de 150 mg/dl, se considera que los valores de triglicéridos son elevados. 
  • A partir de 200 mg/dl, está demostrado que incrementan el riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares. 
  • A partir de 500 mg/dl, además, pueden originar enfermedades potencialmente graves, como la pancreatitis aguda.

A partir de la adolescencia es más frecuente la hipertrigliceridemia en varones que en mujeres, además se ha observado que la hipertrigliceridemia en varones es más grave. 

Puede estar asociada a diabetes, obesidad abdominal, poca actividad física (tanto laboral como de ocio), una dieta no cardiosaludable presentando mayor prevalencia de enfermedad vascular (enfermedad cerebrovascular, cardiovascular, enfermedad vascular periférica), aunque el hábito de fumar también puede haber contribuido a las mismas, pues existe una asociación epidemiológica y patogénica entre las concentraciones de triglicéridos y el tabaquismo.

Prevención de hipertrigliceridemia

Las medidas preventivas son:

  • Identificar las variantes genéticas que hacen a una persona más susceptible de tener fenotipos de dislipidemia, Para tener un mayor conocimiento de la predisposición.
  • Los cambios para favorecer un estilo de vida más saludable pueden contribuir al control y la reducción de la hipertrigliceridemia:
    • Practicar ejercicio físico
    • Seguir una dieta saludable
    • Dejar de fumar y reducir el consumo de alcohol
    • Controlar el sobrepeso

Genes implicados en la hipertrigliceridemia

SNP : rs964184
Gen o Región : 11q23.3

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs964184CC0.62

Johansen CT, Wang J, Lanktree MB, Cao H, Adam D, Ban MR, et al. Mutation skew in genes identified by genome-wide association study of hypertriglyceridemia. Nat Genet. 2011;42(8):684–7.

Yago Pérez, Dietista Nutricionista especialista en Nutrigenética.

Vuelve atrás para ver el resto de enfermedades complejas analizadas por nuestro test genético.

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Accidente cerebrovascular

Accidente CerebroVascular

Accidente cerebrovascular

Se denomina accidente cerebrovascular o apoplejía cuando se bloquea el flujo de sangre en las arterias que nutren el cerebro.
O cuando ocurre un sangrado en el cerebro o en las membranas que lo rodean.

Cuando se produce un accidente cerebral, un área del cerebro empieza a morir porque deja de recibir el oxígeno y los nutrientes que necesita para funcionar.

La enfermedad cerebrovascular es la tercera causa de muerte en los países occidentales, y es la causa principal de invalidez en adultos, ya que con mucha frecuencia deja secuelas neurológicas importantes (problemas en el habla, en la marcha, los movimientos…).

Hay dos tipos de ataque cerebral o ataques cerebrovasculares: isquémicos y hemorrágicos. La mayor parte de los ataques cerebrovasculares son isquémicos. Estos ocurren debido a la formación gradual de aterosclerosis o estrechamiento de las arterias que nutren el cerebro o cuando un coágulo de sangre bloquea una arteria cerebral. Estos son causados frecuentemente por arritmias cardiacas como la fibrilación auricular.

Síntomas de accidente cerebrovascular

Los síntomas del ataque cerebrovascular se instauran de forma aguda. Incluyen:

  • Adormecimiento, entumecimiento, hormigueo o debilidad en una mitad de la cara, brazo o pierna (especialmente en un lado del cuerpo)
  • Confusión, dificultad para hablar o entender el habla de otros de comienzo súbito
  • Dificultad con la visión en uno o ambos ojos
  • Súbita dificultad para caminar, mareo, pérdida del equilibrio o de la coordinación
  • Súbito dolor de cabeza severo, sin causa conocida

Prevención

Muchos ataques cerebrovasculares o apoplejías podrían evitarse si se toman medidas para ayudar a prevenirlos.
Sin embargo, algunos de los factores de riesgo están fuera de nuestro control. Estos factores que no controlamos son:

  • Edad (mayor de 55)
  • Sexo (Más mujeres que hombres tienen un derrame cerebral)
  • Raza afroamericana
  • Historia familiar de accidentes cerebrovasculares
  • Anterior CVA o TIA
  • Desplazamiento fibromuscular
  • Foramen oval patente

Si tiene uno o más de los siguientes factores de riesgo, es importante hacer cambios en su estilo de vida y aprovechar algunos tratamientos para disminuir el riesgo.

Factores de riesgo

  • Prevenir y tratar la presión arterial alta. La presión arterial alta es la principal causa de un derrame cerebral. La lectura óptima de la presión sanguínea es de 120/80 mm Hg o inferior.
  • Reducir la ingesta de sal (sodio).
  • Fumar duplica el riesgo de tener un derrame cerebral.
  • Reducir el consumo de alcohol.
  • Colesterol alto. El nivel total de colesterol no debe ser superior a 200.
  • Un correcto control de su diabetes puede reducir el riesgo de una apoplejía.
  • Aumenta tu reserva cognitiva. Leer, aprender un idioma extranjero, aprender nuevas habilidades, llevar un diario o hacer tareas manuales son algunas de las actividades que hacen que nuestro cerebro sea más resistente a los posibles efectos posteriores de un ictus. Esto es lo que se entiende por reserva cognitiva. Hacer estas cosas no evitará un derrame cerebral pero minimizará los efectos secundarios y mejorará la recuperación significativamente.
  • Practicar hábitos de vida saludables: Hacer ejercicio regularmente, comer una dieta equilibrada, baja en sal y grasas.
  • Conoce las señales de alarma.

En cuanto a los ataques hemorrágicos cerebrovasculares, hay ciertas etiologías como las malformaciones congénitas que hacen que la enfermedad sea difícil de prevenir, ya que no hay medidas de detección eficaces.

El tratamiento para prevenir los ataques cerebrovasculares da resultados óptimos en aquellas personas que tienen más probabilidades de un ataque recurrente.

Informe técnico

SNP : rs12425791
Gen o Región : 12p13.33

La mejora de la dieta y estilo de vida en países desarrollados junto con el avance en el tratamiento de la hipertensión han hecho que la proporción de infartos cerebrales hemorrágicos se haya visto reducida notablemente, mientras que la proporción de tipo isquémico, así como de enfermedades cardiovasculares, en general han aumentado.

Entre los factores modificables que aumentan el riesgo de ataques cerebrovasculares encontramos: la hipertensión, la hiperlipidemia, la diabetes mellitus, el consumo de tabaco y alcohol, la obesidad, el ejercicio y el índice cintura-cadera. Por otro lado, hay factores de riesgo no modificables como la edad, el sexo y la raza. La incidencia del ataque cerebrovascular isquémico se duplica cada año a partir de los 55 años.

Dada la heterogeneidad causada por los múltiples factores que modulan el riesgo de accidente cerebrovascular resulta complejo establecer su predisposición genética. Hay mutaciones poco frecuentes que producen síndromes para los cuales el infarto cerebrovascular isquémico es una de las principales manifestaciones clínicas como por ejemplo la arteriopatía cerebral autosómica dominante, enfermedades que afectan a un único gen y que pueden producir fallos multisistémicos, como la anemia de células falciformes, que en ocasiones pueden conducir a que se produzca infarto cerebrovascular.

Adicionalmente, se ha visto que la presencia de polimorfismos comunes puede contribuir a dicho riesgo y no resulta sorprendente que se hayan identificado polimorfismos en genes que además se relacionan con diabetes mellitus e hipertensión.

El gen NINJ2 (ninjurin 2) codifica una molécula de adhesión expresada en células gliales, en las células de Schwann, especialmente cuando se producen lesiones en los nervios. Promueve el crecimiento de neuritas y la regeneración del nervio tras la lesión.

El polimorfismo rs12425791 es uno de los 2 principales SNPs (rs12425791 y rs11833579) en el gen NINJ2, descritos en la literatura y que se han asociado con un mayor riesgo para el accidente cerebrovascular en general y de tipo isquémico.

Ikram et al. (2009) realizaron un estudio en cuatro cohortes que incluyeron un total de 19.602 individuos de raza blanca con una media de edad de 63 años sobre los que se les realizó un seguimiento de 11 años. Observaron que el alelo menor de rs12425791 (alelo A) estaba fuertemente asociado a un mayor riesgo de accidente cerebrovascular y el odds ratio fue de aproximadamente 1,3. Los resultados se replicaron en otras dos cohortes, una de individuos de raza negra y otra de holandeses.

Bibliografía

Ikram MA, Seshadri S, Bis JC, Fornage M, DeStefano AL, Aulchenko YS, et al. Genome-wide association studies of stroke. N Engl J Med. 2009 Apr 23;360(17):1718-28.

SNP : rs9951307
Gen o Región : 18q11.2

El polimorfismo rs9951307 es un SNP situado a aproximadamente 1 kb en el gen de la acuaporina-4 (AQP4); codifica para una proteína que forma parte del principal canal de transporte de agua en el cerebro y que está implicada en el desarrollo del edema cerebral después de un accidente cerebrovascular isquémico.

En el estudio realizado por Kleffner et al., se determinó que el alelo rs9951307-G podría tener un efecto protector contra el riesgo de edema tras sufrir un infarto cerebral.

Bibliografía

Kleffner I, Bungeroth M, Schiffbauer H, Schäbitz WR, Ringelstein EB, Kuhlenbäumer G. The role of aquaporin-4 polymorphisms in the development of brain edema after middle cerebral artery occlusion. Stroke. 2008;39(4):1333–5.

SNP : rs6797312
Gen o Región : SERPINI1

Hay estudios que sugieren que el polimorfismo rs6797312, localizado en el gen SERPINI1 (del inglés “serpin family I member 1”), podría estar asociado con el riesgo de accidente cerebrovascular en algunas poblaciones.

La proteína neuroserpina, codificada por dicho gen, es secretada por los axones en el cerebro regulando el crecimiento axonal y la plasticidad sináptica. Además, se ha observado en modelos animales de accidente cerebrovascular isquémico, que la neuroserpina, expresada principalmente en el sistema nervioso central, podría tener un efecto protector.

Gracias al trabajo realizado por Cole et al., que estudió la relación de varios polimorfismos en SERPINI1 con el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico en mujeres caucásicas de entre 15 y 49 años, se llegó a la conclusión de que las mujeres portadoras del alelo rs6797312-A (genotipos TA y AA) presentaban el doble de riesgo (odds ratio 2,05) que las mujeres homocigotas para el alelo T (genotipo TT). Esta relación no se observó en el caso de la población afroamericana, para la cual la odds ratio fue de 0,71.

Bibliografía

Cole JW, Naj AC, O’Connell JR, Stine OC, Sorkin JD, Wozniak M A, et al. Neuroserpin polymorphisms and stroke risk in a biracial population: the stroke prevention in young women study. BMC Neurol. 2007;7:37.

SNP : rs4673
Gen o Región : CYBA

Un mecanismo importante que podría contribuir a la enfermedad vascular es el estrés oxidativo, que también podría estar implicado en otros trastornos como la diabetes y la hipertensión arterial.

El polimorfismo rs4673, conocido como C242T o H72Y, está localizado gen CYBA que codifica para una de las subunidades del complejo enzimático citocromo b, la subunidad p22 (phox). Esta subunidad es esencial para la activación de la oxidasa NAD(P)H, una de las mayores fuentes de especies reactivas del oxígeno.

Genius et al. observaron que C242T en pacientes, de menos de 50 años que habían sufrido ictus repetidamente y que eran homocigotos para el alelo A (genotipo AA), el riesgo de ictus era mayor en comparación con los individuos con genotipos AG y GG (odds ratio 3,85). Los autores sugirieron que el polimorfismo C242T tendría consecuencias funcionales en la subunidad p22 (phox) produciéndose con ello una reducción anormal en la generación de especies reactivas del oxígeno en las células endoteliales y del músculo liso vascular, contribuyendo con ello a la patogénesis de la isquemia y apoyando la teoría de que el estrés oxidativo podría ser uno de los mecanismos implicados.

Bibliografía

Genius J, Grau AJ, Lichy C. The C242T Polymorphism of the NAD(P)H Oxidase p22phox Subunit Is Associated with an Enhanced Risk for Cerebrovascular Disease at a Young Age. Cerebrovasc Dis. 2008;26(4):430–3.

SNP : rs2231137
Gen o Región : ABCG2

El gen ABCG2 (ATP binding cassette subfamily G member 2) codifica para un transportador de esteroles y xenobióticos.

El estudio de Luke et al. pretendía determinar si de una selección de 74 polimorfismos de un solo nucleótido o SNPs, asociados previamente con la enfermedad coronaria podría haber una relación con el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico.

El alelo C del polimorfismo Val12Met (rs2231137) en el gen ABCG2, se asoció con un riesgo aumentado de accidente cerebrovascular tanto en individuos de raza blanca (odds ratio 1,46) como en individuos de raza negra (odds ratio 3,59). Observaron que la incidencia acumulada tras 10 años de seguimiento era mayor en homocigotos para el alelo Val (genotipo CC) en comparación con los portadores del alelo Met (genotipos TC y TT), tanto en individuos de raza blanca (10% frente a 6%), como en individuos de raza negra (12% frente a 3%).

Bibliografía

Luke MM, OMeara ES, Rowland CM, Shiffman D, Bare LA, Arellano AR, et al. Gene variants associated with ischemic stroke: the cardiovascular health study. Stroke. 2009 Feb;40(2):363-8.

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