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Artritis reumatoide

Artritis reumatoide

Artritis reumatoide

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune crónica que afecta a las articulaciones

El inicio de la enfermedad se produce generalmente entre los 30 y 50 años. Como el resto de enfermedades autoinmunes, afecta más frecuentemente a mujeres.

El término “artritis” incluye todas aquellas enfermedades reumáticas en las que el proceso desencadena inflamación. Esta afectación crónica causa la inflamación de las articulaciones y tejidos circundantes. Normalmente va seguida de un comportamiento extraarticular que daña otros órganos, por lo cual la artritis reumatoide se considera una enfermedad sistémica.

Síntomas

Cursa con dolor, rigidez, hinchazón y pérdida de movilidad articular, especialmente de manos, pies, muñecas, hombros, codos, caderas y rodillas. Si la intensidad de la inflamación es alta y mantenida puede provocar alteraciones generales como fiebre o febrícula, cansancio y fatigabilidad, pérdida del apetito y adelgazamiento.

La artritis reumatoide es la más incapacitante de las enfermedades reumáticas.

Prevención de la artritis

  • Evitar una vida agitada, con exceso de actividad física
  • Dormir un promedio de 8 horas por noche, además de intentar hacer una siesta de 30 minutos
  • Comenzar cada día con un baño caliente para minimizar la rigidez matutina
  • Evitar las actividades que: requieran esfuerzos físicos, estar de pie durante largos períodos de tiempo o utilizar movimientos repetitivos, especialmente con las manos
  • Durante la jornada de trabajo y los períodos de descanso, mantener una posición erguida en la silla y evitar doblar la espalda y el cuello durante largos períodos de tiempo
  • Intentar no forzar las articulaciones de las manos
  • Evitar los deportes de contacto físico y los que requieren saltar o brincar
  • En períodos de menor inflamación, realizar regularmente actividades físicas de bajo impacto sin esforzarse demasiado
  • Se recomienda un colchón firme y una almohada suave. No se debe colocar una almohada entre las rodillas
  • Usar un calzado adecuado que permita el apoyo correcto de los talones
  • Reducir su peso en caso necesario, tener sobrepeso implica una presión adicional en las articulaciones
  • Dejar de fumar y limitar el consumo de alcohol puede ayudar a prevenir la osteoporosis. Ambos hábitos debilitan la estructura ósea y aumentan el riesgo de fracturas

¿Se puede heredar la artritis?

No es una enfermedad hereditaria. Los familiares de primer grado de un paciente tienen un riesgo ligeramente aumentado de desarrollar la enfermedad, pero no lo suficientemente importante como para desaconsejar tener descendencia.

Se estima que la heredabilidad de la artritis reumatoide es del 53-65%. Esto significa que los factores genéticos contribuyen un poco más a las diferencias en el riesgo de esta enfermedad de lo que lo hacen los factores ambientales. Entre los factores genéticos que juegan un papel en la artritis reumatoide se incluyen los SNPs que se describen en la sección siguiente.

Existen distintos factores implicados en la patogenia de la artritis reumatoide, aunque es el tabaco el factor más ampliamente estudiado.

Ruiz-esquide V, Sanmartí R. Tabaco y otros factores ambientales en la artritis reumatoide. Reumatol clínica. 2014;8(6):342–50.

SILMAN AJ, MACGREGOR AJ, THOMSON W, HOLLIGAN S, CARTHY D, FARHAN A, et al. Twin Concordance Rates for Rheumatoid Arthritis: Results From a Nationwide Study. Rheumatology. 1993;32(10):903–7.

Ruiz-esquide V, Sanmartí R. Tabaco y otros factores ambientales en la artritis reumatoide. 2014;8(6):342–50.

Genes relacionados con el desarrollo y aparición de artritis

SNP : rs11162922
Gen o Región : 1p31.1

SNP UTILIZADOGENOTIPOteODDS RATIO * AJUSTADO
rs11162922AA1.07

En 2007, se publicó un estudio GWAS llevado a cabo en aproximadamente 2000 personas con 7 enfermedades diferentes, entre las que se incluyó artritis reumatoide, y 3000 controles de ancestralidad europea.

Entre los marcadores que se relacionaron con el riesgo de AR se encuentra el polimorfismo rs11162922 que está situado en 1p31. El alelo de riesgo A parecía duplicar el riego de AR en homocigotos AA.

The Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007;447(7145):661–78.

SNP : rs2269475
Gen o Región : AIF1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs2269475CC0.74

El SNP rs2269475 está ubicado dentro de la región genómica HLA clase III, en un gen que codifica para el factor 1 inflamatorio del aloinjerto o AIF1, que parece ser que está implicado en los procesos inflamatorios. AIF1 produce una proteína que se une a la actina y al calcio, su síntesis es inducida por citoquinas y por el interferón y promueve la activación de macrófagos, el crecimiento de las células musculares lisas vasculares y de linfocitos T.

Pawlik et al. observaron que el alelo rs2269475-T era más frecuente en enfermos de AR caucásicos que en los controles. Estimaron que los individuos con en genotipo TT tenían 5,59 veces más riesgo de desarrollar AR en comparación con el genotipo CC, mientras que aquellos que portaban una sola copia del alelo de riesgo (genotipo CT) presentaron 1,82 veces más propensión a AR que los que tenían genotipo CC.

Pawlik A, Kurzawski M, Szczepanik T, Dziedziejko V, Safranow K, Borowiec-Chłopek Z, et al. Association of allograft inflammatory factor-1 gene polymorphism with rheumatoid arthritis. Tissue Antigens. 2008;72(2):171–5.

SNP : rs6684865
Gen o Región : MMEL1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs6684865AG0.93

Rs6684865 es otro SNP en el gen MMEL1 (“membrane metalloendopeptidase like 1”) que como hemos visto previamente codifica para una proteína que rompe otras proteínas con el fin de regular diversos procesos celulares. Entre los procesos regulados por las endopeptidasas encontramos la percepción del dolor, presión arterial y metabolismo del fosfato.

El alelo rs6684865-G aumentaría en 1,27 veces el riesgo de AR en heterocigotos y en 1,54 veces en los homocigotos (WTCCC et al., 2007).

The Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007;447(7145):661–78.

SNP : rs729302
Gen o Región : 7q32.1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs729302AC0.96

El polimorfismo rs729302 se encuentra en la región 7q32.1, a 9kb de distancia del gen IRF5 y se ha visto en varios estudios que podría disminuir el riesgo de AR en europeos y asiáticos. Como hemos indicado previamente la proteína codificada por IRF5 es un factor de transcripción que regula la expresión de genes del sistema inmune.

El metaanálisis de Han et al., que incluyó 5 estudios de casos y controles, con un total de 6.582 casos de artritis reumatoide y 5.375 controles, llegó a la conclusión de que varios SNPs, localizados en el gen IRF5, se encontraban significativamente asociados con la enfermedad. El alelo rs729302-C reducía el riesgo de AR en 0,89x veces.

Han SW, Lee WK, Kwon KT, Lee BK, Nam EJ, Kim GW. Association of Polymorphisms in Interferon Regulatory Factor 5 Gene with Rheumatoid Arthritis: A Meta-analysis. J Rheumatol. 2009;36(4):693–7.

SNP : rs6920220
Gen o Región : 6q23.3

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs6920220GG0.93

El SNP rs6920220 se ha asociado con enfermedades autoinmunes y condiciones inflamatorias como la inflamación crónica del intestino. Este polimorfismo se encuentra en el gen TNFAIP3 que codifica para la proteína “TNF-alpha-induced protein 3” que es un potente supresor de la respuesta inmune.

Según el estudio llevado a cabo por WTCCC et al. el alelo rs6920220-A aumenta el riesgo de AR en 1,20 en heterocigosis (genotipo AG) y en 1,72 en homocigosis (genotipo AA).

The Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007;447(7145):661–78.

SNP : rs10889677
Gen o Región : IL23R

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs10889677CC0.55

En el estudio llevado a cabo por Faragó et al. en pacientes con artritis reumatoide (AR), esclerosis sistémica, enfermedad de Crohn y controles sanos, se observó que hay un aumento de la prevalencia del genotipo homocigoto para el alelo rs10889677- A (genotipo AA) en pacientes con Crohn y con AR en comparación con los individuos control.

Rs10889677 está ubicado en un gen que codifica para el receptor de la interleuquina IL-23 que desempeña un papel fundamental en la regulación de la diferenciación de las células CD4+T y además también actúa en neutrófilos y macrófagos en los que induce la generación de otras citoquinas.

Los datos obtenidos en dicho estudio apuntan a que existen variantes en IL-23R que podrían ser factores de riesgo independientes para la artritis reumatoide, así como la enfermedad de Crohn. Otros estudios han relacionado el polimorfismo rs10889677 con el riesgo de otras enfermedades autoinmunes como espondilitis anquilosante y lupus eritematoso sistémico.

Faragó B, Magyari L, Sáfrány E, Csöngei V, Járomi L, Horvatovich K, et al. Functional variants of interleukin-23 receptor gene confer risk for rheumatoid arthritis but not for systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2008;67(2):248–50.

SNP : rs10499194
Gen o Región : 6q23.3

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs10499194TC0.96

En el estudio de asociación del genoma completo (GWAS) llevado a cabo por Stahl et al. pretendía identificar nuevos loci y marcadores que pudieran estar relacionados con el riesgo de artritis reumatoide (AR) en la población europea. Entre los genes asociados destacan aquellos que están relacionados con el funcionamiento del sistema inmune, como IL6ST, SPRED2, RBPJ, CCR6, IRF5 y PXK.

El polimorfismo rs10499194 se encuentra ubicado en el gen TNFAIP3 (del inglés “TNF alpha induced protein 3”) que codifica para una proteína que está involucrada en la respuesta inmune mediada por citoquinas y respuesta inflamatoria. Stahl el al. observaron que el alelo T podría tener un efecto protector frente al riesgo de AR (odds ratio 0,91).

Bibliografía

Stahl E A, Raychaudhuri S, Remmers EF, Xie G, Eyre S, Thomson BP, et al. Genome-wide association study meta-analysis identifies seven new rheumatoid arthritis risk loci. Nat Genet. 2010;42(6):508–14.

SNP : rs10488631
Gen o Región : 7q32.1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs10488631TT0.96

La artritis reumatoide (AR) es considerado un síndrome de tipo autoinmune que produce la inflamación sinovial de las articulaciones y daños asociados al cartílago articular y al hueso subyacente.

La enfermedad cursa con una sobreproducción de citoquinas que llevan a una inflamación persistente y consecuentemente a la destrucción del cartílago. Se piensa que el mecanismo que conduce a la destrucción ósea de la articulación en la AR podría ser debida a la activación de los osteoclastos.

Se sabe que los factores genéticos representan entre un 50 y un 60% de la susceptibilidad a desarrollar AR y se han identificado múltiples loci en las últimas décadas que podrían estar relacionados con dicha predisposición. Entre ellos encontramos el locus HLA-DRB1, PTPN22, CCR6, CD40, RASGRP1, entre otros. Dentro del grupo de los factores de riesgo ambientales destacan el tabaquismo que llega a duplicar el riesgo de AR (Vernerova et al., 2016).

En el metaanálisis llevado a cabo por Han et al. en el que se incluyeron 5 estudios de casos y controles, se demostró que el polimorfismo rs10488631, ubicado en el extremo 3’ del gen IRF5 estaba relacionado con la expresión de IRF5 (interferon regulatory factor 5). El gen IRF5 codifica para un miembro de la familia “interferon regulatory factor” y es un factor de transcripción que regula la expresión de genes relacionados con el crecimiento celular, diferenciación, apoptosis y actividad del sistema inmune.

Bibliografía

Han SW, Lee WK, Kwon KT, Lee BK, Nam EJ, Kim GW. Association of Polymorphisms in Interferon Regulatory Factor 5 Gene with Rheumatoid Arthritis: A Meta-analysis. J Rheumatol. 2009;36(4):693-7.

Vernerova L, Spoutil F, Vlcek M, Krskova K, Penesova A, Meskova M, et al. A Combination of CD28 (rs1980422) and IRF5 (rs10488631) Polymorphisms Is Associated with Seropositivity in Rheumatoid Arthritis: A Case Control Study. PLoS One. 2016;11(4):e0153316.

SNP : rs2837960
Gen o Región : 21q22.2

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs2837960GT0.92

Antes hemos mencionado el GWAS realizado por The Wellcome Trust Case Control Consortium, en el que, entre varias enfermedades, estudiaron loci que afectan a la predisposición genética a AR. Entre las regiones/genes identificados se encontró que la región 21q22, en concreto el SNP rs2837960 estaba relacionado con un aumento del riesgo de AR, aquellas personas con el genotipo GG tenían 2,30 veces más propensión a desarrollar AR. No observaron diferencias en el riesgo de AR entre hetrocigotos GT y homocigotos TT.

The Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007;447(7145):661–78.

SNP : rs3890745
Gen o Región : MMEL1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs3890745TC0.95

El SNP rs3890745 está situado en una parte no codificante de un gen llamado MMEL1 (“membrane metalloendopeptidase like 1”). Dicho gen codifica un miembro de una familia de proteínas que descompone otras proteínas con el fin de regular diversos procesos celulares.

El alelo menor rs3890745-T se ha relacionado con un aumento del riesgo de AR, especialmente en los portadores de dos copias (genotipo TT) en los que se estima un odds ratio de 1,12. Raychaudhuri et al. observaron que realmente el alelo C, que es el minoritario, tendría un efecto protector frente a la susceptibilidad a la AR (odds ratio 0,89).

No está claro cómo MMEL1 podría contribuir a la artritis reumatoide. Se ha sugerido que rs3890745 podría estar implicado en la regulación de MMEL1. Por otro lado, rs3890745 también podría afectar a un gen más distante o ser una señal de otro SNP, que aún no ha sido descubierto, posiblemente a través de miRNA que interaccionan con el gen BLK, un proto-oncogen que regula la proliferación y diferenciación de las células B del sistema inmune (Deshmukh et al., 2011).

Deshmukh HA, Maiti AK, Kim-Howard XR, Rojas-Villarraga A, Guthridge JM, Anaya JM, Nath SK. Evaluation of 19 autoimmune disease-associated loci with rheumatoid arthritis in a Colombian population: evidence for replication and gene-gene interaction. J Rheumatol. 2011;38(9):1866-70.

Raychaudhuri S, Remmers EF, Lee AT, Hackett R, Guiducci C, Burtt NP, et al. Common variants at CD40 and other loci confer risk of rheumatoid arthritis. Nat Genet. 2008;40(10):1216-23.

SNP : rs6679677
Gen o Región : 1p13.2

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs6679677CC0.85

Rs6679677 está situado en el gen RSBN1 ”round spermatid basic protein 1” se ha visto que podría estar relacionado con la artritis reumatoide. La proteína RSBN1 se expresa en muchos tejidos, alcanzando la máxima expresión en la médula ósea, no obstante, se desconoce su función. Gracias al estudio de WTCCC et al. se vio que una copia del alelo de riesgo rs6679677-A (genotipo AC) aumentaba en 1,98 veces la probabilidad de desarrollar AR, mientras que en homocigotos AA el riesgo era 3,32 veces mayor en comparación con el genotipo CC.

The Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007;447(7145):661–78.

SNP : rs2104286
Gen o Región : IL2RA

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs2104286TC0.95

Los polimorfismos en el gen IL2RA se han relacionado con múltiples enfermedades autoinmunes, incluida la AR y la esclerosis múltiple. IL2RA (“interleukin 2 receptor subunit alpha“) codifica para una de las subunidades que componen el receptor de la interleucina 2 o IL2 que actúa como factor de crecimiento de las células T del sistema inmune.

En el relevante GWAS llevado a cabo por The Wellcome Trust Case Control Consortium se identificaron múltiples loci en la población británica que estaban relacionados con 7 patologías comunes: trastorno bipolar, enfermedad arterial coronaria, Crohn, artritis reumatoide y diabetes tipo 1 y 2. Entre los polimorfismos analizados se encontraba rs2104286, en IL2RA. Vieron que para el alelo de riesgo rs2104286-T la odds ratio ajustada en heterocigotos era de 1,30, y para los homocigotos, 1,57.

The Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007;447(7145):661–78.

SNP : rs6910071
Gen o Región : C6orf10

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs6910071AA0.54

El polimorfismo rs6910071 se encuentra en C6orf10, un locus que se ha relacionado con la AR en múltiples GWAS. Además, se ha observado que el mRNA de C6orf10 está notablemente aumentado en pacientes con AR (Anaparti et al., 2019).

Hay estudios que indican que este polimorfismo es un tag SNP del alelo HLA-DRB1 (*0401) y que han visto que el alelo rs6910071-A hace que casi se triplique (odds ratio 2,88) el riesgo de desarrollar AR. HLA-DRB1 se encarga de presentar antígenos a las células T del sistema inmune (Stahl et al., 2010).

Anaparti V, Agarwal P, Smolik I, Mookherjee N, Elgabalawy H. Whole Blood Targeted Bisulfite Sequencing Validates Differential Methylation in C6ORF10 gene of Patients with Rheumatoid Arthritis. J Rheumatol. 2019.

Stahl EA, Raychaudhuri S, Remmers EF, Xie G, Eyre S, Thomson BP, et al. Genome-wide association study meta-analysis identifies seven new rheumatoid arthritis risk loci. Nat Genet. 2010;42(6):508-14.

SNP : rs6457617
Gen o Región : 6p21.32

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs6457617CC0.34

El estudio de WTCCC et al. encontró una fuerte asociación del polimorfismo rs6457617 en la región 6p21.32 que codifica para el complejo MHC y el riesgo de AR con una odds ratio de 2,36. Rs6457617 en concreto se sitúa entre HLA-DQA1 y -DQA2, ambos son genes que codifican para subunidades del complejo mayor de histocompatibilidad que tienen un papel clave durante la presentación de antígenos.

The Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007;447(7145):661–78.

Plenge RM, Seielstad M, Padyukov L, Lee AT, Remmers EF, Ding B, et al. TRAF1-C5 as a risk locus for rheumatoid arthritis–a genome-wide study. N Engl J Med. 2007 Sep 20;357(12):1199-209.

SNP : rs10818488
Gen o Región : 9q33.2

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs10818488GG0.8

El SNP rs10818488 se encuentra localizado en una región entre los genes C5 y TRAF1. Se trata de una región en la que se ha visto que hay una fuerte asociación con el riesgo de AR. TRAF1 es un miembro de la familia de proteínas TRAF, que parece ser que podría participar en la transducción de señales de proteínas cinasas y receptores de los miembros de la superfamilia TNF, incluyendo TNF-α. C5 forma parte del sistema del complemento que participa en la defensa del cuerpo frente a moléculas extrañas.

En el estudio llevado a cabo por Kurreeman et al., los autores observaron que la presencia del alelo rs10818488-A aumentaba el riesgo de AR y además estaba correlacionado con un aumento en la progresión de la enfermedad. Sugirieron que posiblemente la región intergénica en la que se ubica podría tener un efecto en la regulación de la expresión de los genes vecinos.

Kurreeman F a S, Padyukov L, Marques RB, Schrodi SJ, Seddighzadeh M, Stoeken-Rijsbergen G, et al. A candidate gene approach identifies the TRAF1/C5 region as a risk factor for rheumatoid arthritis. PLoS Med. 2007;4(9):1515–24.

SNP : rs3761847
Gen o Región : TRAF1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs3761847AA0.9

El polimorfismo rs3761847 se encuentra en el gen TRAF1, que codifica para el factor 1 asociado al receptor TNF. Las proteínas TRAF se unen a varios receptores de la familia TNFR y median con ello las vías de señalización en las que están implicados. Las moléculas TRAF actúan por tanto como moléculas adaptadoras y se ha visto que median la apoptosis y la señalización celular en la respuesta inmune. TRAF1 se descubrió en células del sistema inmune y células neuronales y se sugiere que es un regulador positivo de la resistencia a la insulina (Kim y Park, 2020).

Plenge et al. realizaron un GWAS en 1.522 casos de RA y 1.850 controles en el que se evaluaron más de 300.000 SNPs y encontraron que la asociación más fuerte era la obtenida para el polimorfismo rs3761847, con una odds ratio de 1,32 por cada copia del alelo de riesgo (alelo G).

Kim CM, Park HH. Comparison of Target Recognition by TRAF1 and TRAF2. Int J Mol Sci. 2020;21(8).

Plenge RM, Seielstad M, Padyukov L, Lee AT, Remmers EF, Ding B, et al. TRAF1-C5 as a risk locus for rheumatoid arthritis–a genome-wide study. N Engl J Med. 2007;357(12):1199-209.

SNP : rs2201841
Gen o Región : IL23R

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs2201841AA0.73

El gen IL23R codifica para una subunidad del receptor de la interleucina 23 o IL23R. Este receptor interacciona con la citoquina interleucina 23 o IL-23. Las células dendríticas y macrófagos del sistema inmune producen IL-12 e IL-23 que promueven la liberación de otras citoquinas como interferón ganma, IL-17, IL-6, IL-1 y TNF. Concretamente, IL-23 produce la activación de las células T helper 17 o Th17. Las variantes en genes que afectan a IL-23 y las vías en las que participa se han relacionado con enfermedades autoinmunes y que cursan con inflamación.

En el estudio de Faragó et al. se observó que las variantes en el gen IL-23R representan factores de riesgo independientes para la artritis reumatoide, así como la enfermedad de Crohn. Demostraron que el genotipo GG para el polimorfismo rs2201841, en el intrón 7 de IL23R, tenía una frecuencia del doble en el grupo de casos de AR en comparación con el grupo control. Estimaron que la presencia del genotipo GG confería dos veces más riesgo de desarrollar AR y enfermedad de Crohn (odds ratio 2,40).

Faragó B, Magyari L, Sáfrány E, Csöngei V, Járomi L, Horvatovich K, et al. Functional variants of interleukin-23 receptor gene confer risk for rheumatoid arthritis but not for systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2008;67(2):248–50.

SNP : rs7574865
Gen o Región : STAT4

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs7574865GG0.93

El polimorfismo rs7574865 se encuentra localizado en el tercer intrón de un gen llamado STAT4 que codifica una proteína reguladora importante en el sistema inmunológico. STAT4 responde a las señales liberadas en el torrente sanguíneo mediante la activación de otros genes que llevan a cabo la respuesta inmune. Por ello, se ha descrito que variantes de STAT4 predisponen al desarrollo de trastornos autoinmunes.

En un metaanálisis reciente se confirman los resultados de estudios previos y se llega a la conclusión de que el alelo rs7574865-T aumenta el riesgo de AR en 1,23 veces tanto en caucásicos como asiáticos. El riesgo de los individuos portadores del genotipo TT aumenta en 1,71 veces, si se compara con el genotipo GG, mientras que el riesgo del heterocigoto GT es ligeramente menor (1,40 veces), si se toma como referencia el homocigoto GG (Gao et al., 2020).

Gao W, Dong X, Yang Z, Mao G, Xing W. Association between rs7574865 polymorphism in STAT4 gene and rheumatoid arthritis: An updated meta-analysis. Eur J Intern Med. 2020;71:101-103.

SNP : rs3738919
Gen o Región : ITGAV

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs3738919AC0.71

El alelo rs3738919-C se ha asociado con la AR en la población caucásica. Este SNP se encuentra en el gen ITGAV (“integrin subunit alpha V”) que codifica para una subunidad de un tipo de integrina. Las integrinas son proteínas que la superficie celular que median la adhesión célula-matriz extracelular y además participan en procesos de señalización. Se ha visto que la integrina 5 podría estar involucrada en la regulación de la angiogénesis o formación de vasos sanguíneos y progresión del cáncer.

En el estudio llevado a cabo por Jacq et al. se observó que el alelo rs3738919-C, que es el alelo más frecuente en la población general, aumentaba en casi dos veces el riesgo de desarrollar AR (odds ratio 1,94).

Jacq L, Garnier S, Dieudé P, Michou L, Pierlot C, Migliorini P, et al. The ITGAV rs3738919-C allele is associated with rheumatoid arthritis in the European Caucasian population: a family-based study. Arthritis Res Ther. 2007;9(4):R63.

SNP : rs3816587
Gen o Región : ANAPC4

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs3816587TC0.89

En el estudio de “The Wellcome Trust Case Control Consortium”, publicado en 2007, se observó que el polimorfismo rs3816587, cuyo alelo de riesgo es C, estaba asociado con un aumento del riesgo de AR en los homocigotos CC (odds ratio 1,35) mientras que en heterocigotos CT el riesgo de AR se veía reducido en 0,91x veces.

El gen ANAPC4 (“anaphase promoting complex subunit 4”) alberga el SNP rs3816587 y codifica para una proteína de gran tamaño que forma parte del complejo promotor de la anafase o APC que actúa durante el ciclo celular. Este complejo regula la transición de la metafase a la anafase mediante la ubiquitinación de determinadas ciclinas y del inhibidor de la anafase permitiendo la finalización de la mitosis y la citocinesis.

The Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007;447(7145):661–78.

SNP : rs9550642
Gen o Región : 13q12.11

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs9550642GG0.95

El GWAS de WTCCC et al. puso de manifiesto que el alelo rs9550642-A aumentaba el riesgo de AR en 1,34 veces en los heterocigotos AG y en 2,23 veces en los homocigotos AA. Rs9550642 se sitúa en la región intergénica 13q12.11 o “long intergenic non-protein coding RNA 540” (LINC00540) que produce un RNA largo no codificante cuya función se desconoce. Hay estudios que sugieren que LINC00540 podría estar relacionado con la expresión del gen FGF9, que codifica para el factor de crecimiento de los fibroblastos 9, implicado en múltiples procesos como el crecimiento celular y morfogénesis, entre otros.

The Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007;447(7145):661–78.

SNP : rs3087243
Gen o Región : 2q33.2

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs3087243AA0.86

El rs3087243 también es conocido en la literatura como el polimorfismo CT60G>A o +230G>A, se encuentra localizado en el gen CTLA4. Este gen codifica para un miembro de la superfamilia de las inmunoglobulinas y se expresa en células T CD4+ y CD8+ que tienen un importante papel como regulador negativo de las células T activadas.

Parece ser que el alelo de riesgo rs3087243-G produce una reducción en los niveles del mRNA de CTLA4 lo que conduce a un incremento en la actividad de las células T. Esta alteración en la respuesta inmune podría ser uno de los principales motivos por el que este SNP se ha relacionado con numerosas patologías autoinmunes como la diabetes mellitus tipo 1, lupus eritematoso sistémico y AR (Ueda et al., 2003).

En el estudio de Stahl et al. se indicó que el alelo rs3087243-A, que es el minoritario, tendría un efecto protector frente a la AR con una odds ratio de 0,87.

Stahl E A, Raychaudhuri S, Remmers EF, Xie G, Eyre S, Thomson BP, et al. Genome-wide association study meta-analysis identifies seven new rheumatoid arthritis risk loci. Nat Genet. 2010;42(6):508–14.