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Melanoma

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Melanoma

El melanoma es un tumor maligno de la piel. Tiene su origen en los melanocitos, las células que contienen la melanina y que dan color a la piel. Aunque normalmente aparece sobre piel sana, actualmente se ha visto que hasta un tercio de los melanomas aparecen sobre nevus melanocíticos, un tipo de manchas de la piel. También hay casos en los que puede aparecer en otras partes del cuerpo, como el ojo, aparato digestivo y ganglios.

Dentro de los factores relacionados con el desarrollo del melanoma, se encuentran:

  • Exposición a las radiaciones ultravioletas (rayos de sol o camas de bronceado)
  • Piel, cabello y ojos claros
  • Múltiples “nevus melanocíticos” o lunares típicos o atípicos

Cómo prevenir el melanoma

  • Evitar la exposición intencional al sol, especialmente durante las horas centrales del día; permanecer preferentemente en la sombra
  • Utilizar ropa de protección
  • Tomar precauciones cuando la exposición al sol no pueda ser evitada
  • Utilizar un protector solar de amplio espectro (UVA/UVB) con un SPF de 15 o más alto, cada día.
  • Para actividades al aire libre prolongadas, usar un protector solar resistente al agua, de amplio espectro (UVA/UVB) con un SPF de 30 o más.
  • Evitar el bronceado y no usar nunca camas de bronceado de rayos UV
  • Examine su piel de pies a cabeza cada mes y consulte a un dermatólogo si detecta una nueva lesión en su piel o cambios en las ya existentes (cambio de forma, color, se vuelve sanguinolenta)
  • Vea a su médico cada año para un examen profesional de la piel y siga las recomendaciones dadas

El Consejo Nacional de Prevención del Cáncer de Piel, compuesto por más de 40 organizaciones y fundaciones de cáncer de piel en los Estados Unidos, adoptó las siguientes recomendaciones:

  • Evitar quemaduras; evitar el bronceado y las camas de bronceado
  • Aplique protector solar incluso si está usando un autobronceador sin sol para dar la apariencia de estar bronceado
  • Aplicar un protector solar de amplio espectro (UVA/UVB) con un SPF de 30 o más cada dos horas, incluso si el día está nublado, y después de nadar o sudar. Para actividades al aire libre prolongadas, use un protector solar resistente al agua, de amplio espectro (UVA/UVB) con un SPF de 30 o más
  • Permanecer en la sombra siempre que sea posible; recuerde que el sol está en su punto más alto entre las 10 de la mañana y las 4 de la tarde
  • Usar ropa de protección: camisas de manga larga, pantalones largos, sombrero de ala ancha y gafas de sol siempre que sea posible
  • Obtener vitamina D de forma segura; comer una dieta saludable incluyendo suplementos de vitamina D si fuera necesario

Piensa A-B-C-D-E cuando revises tus manchas de la piel por si hay cáncer:

  • A. Asimetría: las dos mitades no coinciden
  • B. Bordes: los bordes de un melanoma temprano tienden a ser desiguales
  • C. Color: una variedad de colores podría incluir un número de diferentes tonos de marrón, bronceado o negro; el melanoma también puede convertirse en rojo, blanco o azul
  • D. Diámetro: cambios en el tamaño, normalmente más de 6 mm
  • E. Evolución: cualquier cambio en el lunar en las últimas semanas o meses es importante

¿Se hereda el riesgo de melanoma?

Se estima que la heredabilidad del melanoma es del 18-21%.
Esto significa que los factores ambientales contribuyen más a las diferencias en el riesgo para esta enfermedad de lo que lo hacen los factores genéticos.

Entre los factores relacionados con el desarrollo del melanoma se encuentran: la exposición a las radiaciones ultravioletas (rayos de sol o camas de bronceado), tener la piel, cabello y ojos claros, y tener múltiples nevus melanocíticos típicos (lunares) o nevus atípicos.

Hemminki K (2001). “Estimation of genetic and environmental components in colorectal and lung cancer and melanoma.”Genet. Epidemiol.20(1):107-116.

Czene K (2002). “Environmental and heritable causes of cancer among 9.6 million individuals in the Swedish Family-Cancer Database.”Int. J. Cancer99(2):260-6.

Genes relacionados con el riesgo de padecer melanomas

SNP : rs4845622
Gen o Región : IL6R

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs4845622AC1.29

En un estudio de 219 pacientes mujeres con melanoma y un número igual de controles concluyeron que 4 SNPs localizados en el gen IL6R se asociaron con mayor riesgo de melanoma, pero sólo en el caso de los individuos heterocigotos.

Los 4 SNPs vinculados identificados en este estudio son: rs6684439 , rs4845618, rs4845622 y rs8192284.

El odds ratio asociado con el alelo menor de este SNP, rs6684439 fue 1,74 (IC:1,07 a 2,81).

La variación genética en los componentes del sistema inmune, como por ejemplo la regulación de las citocinas puede dar lugar a diferencias interindividuales en la respuesta a la inmunosupresión y la susceptibilidad al melanoma.

Se evaluaron las asociaciones entre variantes genéticas en cinco interleucinas (IL), los genes del receptor de IL (IL-4, IL-4R, IL-6, IL-6R e IL-10) y el riesgo de melanoma. Veinticinco polimorfismos de nucleótido único (SNP) fueron seleccionados y catalogado como funcionalmente relevantes.

Se realizó un estudio de casos y controles anidado de 219 pacientes de sexo femenino y 219 controles emparejados. Observándose que en el gen IL-6R, cuatro SNPs en desequilibrio de ligamiento se asociaron con un aumento del riesgo de melanoma. Tres se encuentran en intrones (rs6684439, rs4845618 y rs4845622), y uno es un SNP en el exón 9 non-synonymous [rs8192284 (Asp358Ala)]. Un elevado riesgo de melanoma se observó en los grupos de individuos heterocigotos de estos SNPs con odds ratio de 1,74 [(95% intervalo de confianza, 1,07-2,81) para rs6684439, 1,72 (1,04-2,84) para rs4845618, 1,69 (1,03-2,75) para rs4845622, y 1,68 (1,04-2,73) para rs8192284].

Sin embargo, estas asociaciones no se observaron en el grupo variante homocigota con odds ratios que van desde 0,93 hasta 1,03. No se han encontrado resultados significativos para los SNPs en los otros cuatro genes. Estos datos sugieren la participación de IL-6R en el desarrollo del melanoma.

Bibliografía

Gu F, Qureshi AA, Niu T, Kraft P, Guo Q, Hunter DJ, et al. Interleukin and interleukin receptor gene polymorphisms and susceptibility to melanoma. Melanoma Res. 2008 Oct;18(5):330-5.

SNP : rs16891982
Gen o Región : SLC45A2

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs16891982GC0.43

Existe un estudio de casos y controles que investigó un número de SNPs relacionados de pigmentación y su correlación con el melanoma maligno cutáneo (MMC) en una población australiana.

El polimorfismo rs16891982 (variante F374L) dio una asociación con una odds ratio de 3,44, 2,86, 1,68 y 1,68 respectivamente (p<0,001 en todos los casos) para todos los sujetos del estudio (1.738 CMM casos y 4.517 controles) , para sujetos con ascendencia del norte de Europa (1.438 casos y 3.098 controles), y para sujetos del norte de Europa ajustándonse para el pelo, los ojos y color de la piel, y ajustados por el genotipo MC1R.

Bibliografía

Duffy DL, Zhao ZZ, Sturm RA, Hayward NK, Martin NG, Montgomery GW. Multiple pigmentation gene polymorphisms account for a substantial proportion of risk of cutaneous malignant melanoma. J Invest Dermatol. 2010 Feb;130(2):520-8.

Stacey SN, Sulem P, Masson G, Gudjonsson SA, Thorleifsson G, Jakobsdottir M, et al. New common variants affecting susceptibility to basal cell carcinoma. Nat Genet. 2009 Aug;41(8):909-14.

Guedj M, Bourillon A, Combadières C, Rodero M, Dieudé P, Descamps V, et al. Variants of the MATP/SLC45A2 gene are protective for melanoma in the French population. Hum Mutat. 2008 Sep;29(9):1154-60.

SNP : rs258322
Gen o Región : CDK10

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs258322GG0.84

Se realizó un estudio de asociación de todo el genoma del melanoma realizado por el consorcio GenoMEL basado en 317K SNPs etiquetado de 1.650 casos seleccionados y 4.336 controles, con la replicación en otras dos cohortes (1.149 casos seleccionados y 964 controles de GenoMEL y una base poblacional- estudio de casos y controles en Leeds de 1.163 casos y 903 controles).

La pantalla de todo el genoma identificó cinco loci con SNPs genotipo o imputadas alcanzando p<5×10-7. Tres de estos loci se replicaron: 16q24 abarca MC1R (combinado p=2,54×10-27 para rs258322), 11q14-q21 abarca TYR (p=2,41×10-14 para rs1393350) y 9p21 adyacente a MTAP y flanqueando CDKN2A (p=4,03×10-7 para rs7023329). MC1R y TYR se asocian con la pigmentación, pecas y la sensibilidad cutánea al sol, siendo estos los factores de riesgo para el melanoma bien reconocidos. Variantes comunes en el locus 9p21 anteriormente no han sido asociados con melanoma. A pesar de una amplia variación en la frecuencia de los alelos, estas variantes genéticas muestran una notable homogeneidad del efecto entre las poblaciones de ascendencia europea en diferentes latitudes y muestran asociación independiente con el riesgo de enfermedad.

El alelo de riesgo rs258322(T) se ha asociado con un mayor riesgo de melanoma (OR=1,67, 95% IC 1,52-1,83).

Bishop DT, Demenais F, Iles MM, Harland M, Taylor JC, Corda E, et al. Genome-wide association study identifies three loci associated with melanoma risk. Nat Genet. 2009 Aug;41(8):920-5.

SNP : rs4911414
Gen o Región : 20q11.22

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs4911414GG0.78

El polimorfismo rs4911414 es un SNP localizado cerca del ASIP (proteína de señalización agouti) de los genes en el cromosoma 20.

Existe un estudio que nos indica que estos SNPs están estrechamente vinculados y que aumentan la probabilidad de un individuo de ser propensos a la sensibilidad al sol. Este trabajo está basado en un estudio de más de 6.000 caucásicos.

Por otro lado, en base a un estudio realizado por los mismos autores de más de 4.000 pacientes con cáncer de la piel, este haplotipo confiere un riesgo significativamente mayor para el melanoma maligno cutáneo (odds ratio 1,45, p=1,2×10-9), así como el carcinoma de células basales (odds ratio 1,33, p=1,2×106).

Gudbjartsson DF, Sulem P, Stacey SN, Goldstein AM, Rafnar T, Sigurgeirsson B, et al. ASIP and TYR pigmentation variants associate with cutaneous melanoma and basal cell carcinoma. Nat Genet. 2008;40(7):886–91.

SNP : rs2228145
Gen o Región : IL6R

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs2228145AC1.28

En un estudio de 219 pacientes mujeres con melanoma y un número igual de controles concluyeron que 4 SNPs localizados en el gen IL6R se asociaron con mayor riesgo de melanoma, pero sólo en el caso de los individuos heterocigotos.

Los 4 SNPs vinculados identificados en este estudio son: rs6684439 , rs4845618, rs4845622 y rs8192284.

El odds ratio asociado con el alelo menor de este SNP, rs6684439 fue 1,74 (IC:1,07 a 2,81).

La variación genética en los componentes del sistema inmune, como por ejemplo la regulación de las citocinas puede dar lugar a diferencias interindividuales en la respuesta a la inmunosupresión y la susceptibilidad al melanoma.

Se evaluaron las asociaciones entre variantes genéticas en cinco interleucinas (IL), los genes del receptor de IL (IL-4, IL-4R, IL-6, IL-6R e IL-10) y el riesgo de melanoma. Veinticinco polimorfismos de nucleótido único (SNP) fueron seleccionados y catalogado como funcionalmente relevantes.

Se realizó un estudio de casos y controles anidado de 219 pacientes de sexo femenino y 219 controles emparejados. Observándose que en el gen IL-6R, cuatro SNPs en desequilibrio de ligamiento se asociaron con un aumento del riesgo de melanoma. Tres se encuentran en intrones (rs6684439, rs4845618 y rs4845622), y uno es un SNP en el exón 9 non-synonymous [rs8192284 (Asp358Ala)]. Un elevado riesgo de melanoma se observó en los grupos de individuos heterocigotos de estos SNPs con odds ratio de 1,74 [(95% intervalo de confianza, 1,07-2,81) para rs6684439, 1,72 (1,04-2,84) para rs4845618, 1,69 (1,03-2,75) para rs4845622, y 1,68 (1,04-2,73) para rs8192284].

Sin embargo, estas asociaciones no se observaron en el grupo variante homocigota con odds ratios que van desde 0,93 hasta 1,03. No se han encontrado resultados significativos para los SNPs en los otros cuatro genes. Estos datos sugieren la participación de IL-6R en el desarrollo del melanoma.

Gu F, Qureshi AA, Niu T, Kraft P, Guo Q, Hunter DJ, et al. Interleukin and interleukin receptor gene polymorphisms and susceptibility to melanoma. Melanoma Res. 2008 Oct;18(5):330-5.

SNP : rs1805008
Gen o Región : MC1R

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs1805008CC0.94

Estudios de asociación genética han revelado que numerosos polimorfismos confieren susceptibilidad al melanoma. En un estudio llevado a cabo en una población griega se ha encontrado una relación del melanoma con este SNP, pero su nivel de significancia es inferior frente a otros SNPs como el rs6001027.

El objetivo del estudio fue replicar polimorfismos previamente descubiertos relacionados con el melanoma, en una población de casos y controles de población griega, y examinar su valor predictivo.

Sobre la base de un campo de variantes genéticas de melanoma (MelGene), se genotiparon 34 SNPs asociados al melanoma en 284 pacientes y 284 controles, de los cuales 19 derivan de GWAS. Se probó que cada uno de los 33 SNPs pasaron el control de calidad para la asociación con melanoma con y sin tener en cuenta la presencia de factores de riesgo fenotípicos bien establecidos. Se compararon las frecuencias de los alelos de riesgo entre la población griega y la muestra HapMap CEU. Por último, se evaluó la capacidad predictiva de los SNPs replicados.

Las frecuencias de los alelos de riesgo fueron significativamente más bajas en comparación con la muestra CEU HapMap en ocho SNPs (rs16891982 – SLC45A2, rs12203592 – IRF4, rs258322 – CDK10, rs1805007 – MC1R, rs1805008 – MC1R, rs910873 – Pigu, rs17305573 – Pigu, y rs1885120 – MTAP) y más alto para un SNP (rs6001027 – PLA2G6) que indica un perfil diferente de la susceptibilidad genética en la población estudiada.

Se observaron las asociaciones más fuertes para rs401681-T en CLPTM1L (odds ratio [OR] 1,60; IC del 95%: 1,22-2,10; p=0,001), rs16891982-C en SCL45A2 (OR 0,51; IC del 95%: 0,34 hasta 0,76; p=0.001 ) y rs1805007-T en MC1R (OR 4,38; IC del 95%: 2,03 a 9,43; p=2 × 10⁻⁵).

Se observaron nominalmente asociaciones estadísticamente significativas también para otras 5 variantes (rs258322-T en CDK10, rs1805005-T en MC1R, rs1885120-C en MYH7b, rs2218220-T en MTAP y rs4911442-G en la región ASIP). La adición de todos los SNPs con significación nominal de un modelo no-genético clínica no mejoró sustancialmente la predicción del riesgo de melanoma (AUC para el modelo clínico 83,3% versus 83,9%, p=0,66).

En general, dicho estudio ha validado variantes genéticas que pueden contribuir a la susceptibilidad de melanoma en la población griega.

Stefanaki I, Panagiotou O A, Kodela E, Gogas H, Kypreou KP, Chatzinasiou F, et al. Replication and Predictive Value of SNPs Associated with Melanoma and Pigmentation Traits in a Southern European Case-Control Study. PLoS One. 2013;8(2).

Raimondi S, Sera F, Gandini S, Iodice S, Caini S, Maisonneuve P, et al. MC1R variants, melanoma and red hair color phenotype: a meta-analysis. Int J Cancer. 2008 Jun 15;122(12):2753-60.

Duffy DL, Zhao ZZ, Sturm RA, Hayward NK, Martin NG, Montgomery GW. Multiple pigmentation gene polymorphisms account for a substantial proportion of risk of cutaneous malignant melanoma. J Invest Dermatol. 2010 Feb;130(2):520-8.

SNP : rs13181
Gen o Región : ERCC2

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs13181TT0.94

El rs13181 es un polimorfismo localizado en el gen XPD/ERCC2.

En un metanálisis de 20 estudios, se analizaron 2.308 casos, concluyendo que el alelo rs13181 (G) se asocia con mayor riesgo de melanoma cutáneo (odds ratio 1,12; IC: 1,03 a 1,21; p=0,01; riesgo atribuible poblacional = 9,6 %).

Los polimorfismos de genes relacionados con la reparación de ADN podrían modular predisposición al cáncer. Se ha realizado una revisión sistemática y un meta-análisis de la evidencia disponible sobre la relación entre estos polimorfismos y el riesgo de desarrollar melanoma cutáneo.

Los estudios pertinentes se realizaron a través de búsquedas en PubMed, Medline, Embase, Cancerlit, Cochrane y bases de datos ISI Web of Knowledge. Los datos fueron recogidos de acuerdo con las directrices de estudios observacionales en Epidemiología (MOOSE). Se aprobó el modelo libre de enfoque para realizar el meta-análisis de los datos recuperados.

Se identificaron 20 informes originales que describen la relación entre el riesgo de melanoma y los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de 16 genes (casos = 4195). Durante al menos 2 estudios, los resultados fueron heterogéneos para 7 SNPs. Los datos fueron adecuados para el metanálisis sólo en el caso de los rs13181 XPD / ERCC2 SNP (casos = 2308, controles = 3,698) y demostraron que el alelo rs13181(C) se asocia con mayor riesgo de melanoma (odds ratio = 1,12; intervalo de confianza del 95% = 1,03 a 1,21; p=0,01; riesgo atribuible poblacional = 9,6%).

Este es el primer meta-análisis que sugiere que la XPD/ERCC2 podría representar un gen de susceptibilidad de melanoma de baja penetrancia. Sin embargo, cabe recordar que gran parte del trabajo está todavía por hacer antes de sacar conclusiones definitivas ya que para los otros genes implicados en este proceso de gran complejidad, la información disponible es escasa o nula.

Mocellin S, Verdi D, Nitti D. DNA repair gene polymorphisms and risk of cutaneous melanoma: A systematic review and meta-analysis. Carcinogenesis. 2009;30(10):1735–43.

SNP : rs6684439
Gen o Región : IL6R

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs6684439TC1.3

En un estudio de 219 pacientes mujeres con melanoma y un número igual de controles concluyeron que 4 SNPs localizados en el gen IL6R se asociaron con mayor riesgo de melanoma, pero sólo en el caso de los individuos heterocigotos.

Los 4 SNPs vinculados identificados en este estudio son: rs6684439 , rs4845618, rs4845622 y rs8192284.

El odds ratio asociado con el alelo menor de este SNP, rs6684439 fue 1,74 (IC:1,07 a 2,81).

La variación genética en los componentes del sistema inmune, como por ejemplo la regulación de las citocinas puede dar lugar a diferencias interindividuales en la respuesta a la inmunosupresión y la susceptibilidad al melanoma.

Se evaluaron las asociaciones entre variantes genéticas en cinco interleucinas (IL), los genes del receptor de IL (IL-4, IL-4R, IL-6, IL-6R e IL-10) y el riesgo de melanoma. Veinticinco polimorfismos de nucleótido único (SNP) fueron seleccionados y catalogado como funcionalmente relevantes.

Se realizó un estudio de casos y controles anidado de 219 pacientes de sexo femenino y 219 controles emparejados. Observándose que en el gen IL-6R, cuatro SNPs en desequilibrio de ligamiento se asociaron con un aumento del riesgo de melanoma. Tres se encuentran en intrones (rs6684439, rs4845618 y rs4845622), y uno es un SNP en el exón 9 non-synonymous [rs8192284 (Asp358Ala)]. Un elevado riesgo de melanoma se observó en los grupos de individuos heterocigotos de estos SNPs con odds ratio de 1,74 [(95% intervalo de confianza, 1,07-2,81) para rs6684439, 1,72 (1,04-2,84) para rs4845618, 1,69 (1,03-2,75) para rs4845622, y 1,68 (1,04-2,73) para rs8192284].

Sin embargo, estas asociaciones no se observaron en el grupo variante homocigota con odds ratios que van desde 0,93 hasta 1,03. No se han encontrado resultados significativos para los SNPs en los otros cuatro genes. Estos datos sugieren la participación de IL-6R en el desarrollo del melanoma.

Gu F, Qureshi AA, Niu T, Kraft P, Guo Q, Hunter DJ, et al. Interleukin and interleukin receptor gene polymorphisms and susceptibility to melanoma. Melanoma Res. 2008 Oct;18(5):330-5.

SNP : rs4785763
Gen o Región : AFG3L1P

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs4785763AC1.11

El polimorfismo rs4785763 es un SNP localizado cerca del gen MC1R, que codifica el receptor de melanocortina1 y fue encontrado para ser asociado con el melanoma basándose en un estudio realizado por la red de eMERGER, en la que se buscaron los registros médicos electrónicos para encontrar asociaciones clínicas con SNPs seleccionados, entre ellos el rs4785763.

Los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) han identificado variantes genéticas que modulan el riesgo de las enfermedades humanas; muchas de estas asociaciones requieren más estudios para replicar los resultados. Aquí se presenta la primera aplicación a gran escala del estudio de asociación (PheWAS) paradigma amplia phenome dentro de registros médicos electrónicos (EMR), un enfoque imparcial para la replicación y el descubrimiento de que interroga las relaciones entre los genotipos específicos y múltiples fenotipos.

Se examinaron las asociaciones entre 3.144 polimorfismos de un solo nucleótido (previamente implicados por GWAS como mediadores de los rasgos humanos) y 1.358 fenotipos EMR derivados de 13.835 individuos de ascendencia europea. Este PheWAS replican 66% (51/77) de las asociaciones GWAS anteriores suficientemente estudiadas y reveló 63 asociaciones potencialmente pleiotrópicos con p<4,6 × 10⁻⁶ (tasa de falsos descubrimiento <0,1); el más fuerte de estas nuevas asociaciones se replicaron en una cohorte independiente (n = 7.406). Estos hallazgos validan PheWAS como una herramienta para permitir la interrogación imparcial a través de múltiples fenotipos en cohortes basados en EMR y para mejorar el análisis de la base genómica de las enfermedades humanas.

Bishop DT, Demenais F, Iles MM, Harland M, Taylor JC, Corda E, et al. Genome-wide association study identifies three loci associated with melanoma risk. Nat Genet. 2009 Aug;41(8):920-5.

SNP : rs1015362
Gen o Región : 20q11.22

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs1015362CC1.2

El polimorfismo rs4911414 es un SNP localizado cerca del ASIP (proteína de señalización agouti) de los genes en el cromosoma 20.

Existe un estudio que nos indica que estos SNPs están estrechamente vinculados y que aumentan la probabilidad de un individuo de ser propensos a la sensibilidad al sol. Este trabajo está basado en un estudio de más de 6.000 caucásicos.

Por otro lado, en base a un estudio realizado por los mismos autores de más de 4.000 pacientes con cáncer de la piel, este haplotipo confiere un riesgo significativamente mayor para el melanoma maligno cutáneo (odds ratio 1,45, p=1,2×10-9), así como el carcinoma de células basales (odds ratio 1,33, p=1,2×106).

Gudbjartsson DF, Sulem P, Stacey SN, Goldstein AM, Rafnar T, Sigurgeirsson B, et al. ASIP and TYR pigmentation variants associate with cutaneous melanoma and basal cell carcinoma. Nat Genet. 2008;40(7t):886–91.

SNP : rs910873
Gen o Región : PIGU

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs910873GG0.95

En un estudio con un total de 2.019 casos de melanoma cutáneo y 2.105 controles (australianos de ascendencia europea) se incluyeron para ver la asociación con el genoma humano. La puesta en común de los resultados puso de manifiesto un nuevo locus de riesgo para el melanoma y fue identificado en el cromosoma 20, siendo los polimorfismos rs910873 y rs1885120 los que dieron la asociación.

El alelo de riesgo presentaba una odds ratio de 1,75 (IC 95%1,53-2,01), con evidencia de asociación más fuerte en los casos de aparición temprana (≤40 años OR, IC 1.83 (IC 95%, 1,39-2,41) y en los casos de presentación en mayores de 40 años con OR, 1,30 (IC 95%, 1,00-1,69)).

Bishop DT, Demenais F, Iles MM, Harland M, Taylor JC, Corda E, et al. Genome-wide association study identifies three loci associated with melanoma risk. Nat Genet. 2009 Aug;41(8):920-5.

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Cáncer de vejiga

Cáncer de vejiga

Cáncer de vejiga

El cáncer de vejiga se produce cuando las células tumorales malignas, están ubicadas en la vejiga.

Es la neoplasia maligna más común relacionada con el sistema urinario. 

La mayoría de los casos se diagnostican entre los 65 y los 75 años, con un pico máximo a los 70, aunque se registran casos desde los 40-45 años. 

Síntomas

  • Sangre en orina (hematuria): es el síntoma más común del cáncer de vejiga. Aparece en el 70% de los casos. El color de la orina puede variar desde roja a rosa pálido en función de la cantidad de sangre que contenga que es independiente del tamaño del tumor. 
  • Dolor o escozor al orinar: es un síntoma menos frecuente que el anterior, aparece en menos de un 20% de los pacientes con cáncer de vejiga.
  • El tenesmo (necesidad de orinar sin llegar a conseguirlo) y la necesidad de orinar más frecuentemente.
  • Disminución de la fuerza y calibre del chorro de la orina y la obstrucción urinaria.

El diagnóstico a menudo se retrasa debido a la similitud de estos síntomas con los de los trastornos benignos (infección del tracto urinario, cistitis intersticial, prostatitis, pasaje de los cálculos renales), y los retrasos puede llevar a un deterioro del pronóstico debido a la etapa más avanzada al momento del diagnóstico. 

Prevención

La mejor manera de prevenir el cáncer de vejiga es no fumar y controlar los riesgos del lugar de trabajo.

70-75% de los casos de cáncer de vejiga pueden ser atribuidos al tabaquismo y hasta un 20% a exposiciones en el lugar de trabajo, especialmente a químicos llamados aminas aromáticas, como los tintes, los fabricantes de caucho, cuero, textiles y productos de pintura, así como las empresas de impresión. Otros trabajadores con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de vejiga son los pintores, maquinistas, impresores, peluqueros (probablemente debido a una fuerte exposición a los tintes para el cabello) y camioneros (probablemente debido a la exposición a los vapores del diesel).

Otros factores de riesgo conocidos incluyen la infección crónica por el Schistosoma hematobium, un parásito común principalmente en África y Oriente Medio, e irritaciones e infecciones crónicas de la vejiga.

También se incluyen algunos medicamentos (fenacetina o ciclofosfamida) que pueden estar implicados.

No hay datos sobre otros factores de riesgo como el agua clorada o el café.

Genes relacionados con el riesgo de padecer cáncer de vejiga

SNP : rs798766
Gen o Región : TACC3

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs798766TC1.12

En el estudio GWAS llevado a cabo por Kiemeney et al. (2010) se demostró que entre los posibles genes y regiones analizadas el polimorfismo rs798766, localizado en 4p16.3, presentaba la asociación más fuerte con el cáncer de vejiga. El odds ratio correspondiente al alelo de riesgo T fue de 1,24.

Rs798766 produce el cambio de una citosina (C) por una timina (T) en el intrón 5 del gen TACC3 (del inglés “transforming acidic coiled-coil containing protein 3”) que codifica para una proteína que estabiliza el huso mitótico y podría tener un papel en el crecimiento y diferenciación de células cancerosas. Además, rs798766 se ubica a 70 kb de FGFR que junto con TACC3 se ha visto que podría participar en la transformación de células en el cáncer de vejiga.

Estudios más recientes han confirmado que rs798766 no solo aumenta el riesgo de cáncer de vejiga en caucásicos, también incrementa el riesgo en asiáticos (Meng et al., 2017).

Kiemeney L A, Sulem P, Besenbacher S, Vermeulen SH, Sigurdsson A, Thorleifsson G, et al. A sequence variant at 4p16. 3 confers susceptibility to urinary bladder cancer. Nat Genet. 2010;42(5):415–9.

Meng XY, Shi MJ, Chen JF, Liao Y, Hu BW, Hireche A. Association between the TACC3 rs798766 Polymorphism and Risk of Urinary Bladder Cancer: A Synthesis Based on Current Evidence. Dis Markers. 2017;2017:7850708.

SNP : rs9642880
Gen o Región : 8q24.21

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs9642880GT1.01

El polimorfismo rs9642880 se encuentra en el cromosoma 8q24. En esta región se han identificado varios “enhancers” que son secuencias que actúan potenciando la expresión de genes, en este caso del gen c-MYC que es un gen cuya expresión se encuentra alterada en el cáncer de vejiga, entre diferentes tipos de cáncer. Este gen, es un protooncogén que regula la progresión del ciclo celular, la apoptosis y la transformación celular.

En el estudio de Kiemeney et al. se observó que aproximadamente el 20% de las personas de ascendencia europea son homocigotos para el alelo de riesgo rs9642880-T y tienen 1,49 veces más probabilidades de desarrollar cáncer de vejiga que las personas que no son portadoras del alelo T (genotipo GG).

Kiemeney L A, Thorlacius S, Sulem P, Geller F, Aben KKH, Stacey SN, et al. Sequence variant on 8q24 confers susceptibility to urinary bladder cancer. Nat Genet. 2008;40(11):1307–12.

Kiemeney L A, Sulem P, Besenbacher S, Vermeulen SH, Sigurdsson A, Thorleifsson G, et al. A sequence variant at 4p16. 3 confers susceptibility to urinary bladder cancer. Nat Genet. 2010;42(5):415–9.

Wang M, Chu H, Yan F, Qin C, Li P, Yuan L, et al. Chromosome 4p16.3 variant modify bladder cancer risk in a Chinese population. Carcinogenesis. 2011 Jun;32(6):872-5.

SNP : rs2294008
Gen o Región : PSCA

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs2294008TC1.06

De todos los cánceres diagnosticados a nivel mundial, el cáncer de vejiga ocupa el noveno puesto y entre los cánceres que afectan al sistema urinario es el que presenta una mayor morbilidad y mortalidad. Desafortunadamente hoy en día todavía no se conocen bien los mecanismos que hacen que se produzca. Se piensa que hay múltiples factores que pueden contribuir a su aparición como el consumo de alcohol, tabaco, mutaciones genéticas, antecedentes familiares y exposición a carcinógenos.

Entre los genes que se cree que podrían estar relacionados, destaca el gen PSCA (del inglés “prostate stem cell antigen”) que se localiza en el cromosoma 8q24.2 y codifica para una proteína de membrana que participa en la adhesión, proliferación y supervivencia celular. Se ha observado que este gen se encuentra sobre expresado en casos de cáncer de vejiga, entre otros tipos de cáncer como el gástrico, y se ha propuesto que pudiera ser un marcador útil para su diagnóstico. En los últimos 10 años se han realizado múltiples estudios en caucásicos y asiáticos para esclarecer la contribución al riesgo de cáncer de vejiga del polimorfismo más estudiado en PSCA, rs2294008. Se ha demostrado in vitro que rs2294008 aumenta la actividad transcripcional del promotor de PSCA.

En el estudio realizado por Wang et al. se observó que el alelo de riesgo rs2294008-T en el primer exón del PSCA aumentaba el riesgo de cáncer de vejiga en personas de China con los genotipos CT y TT en 1,35 veces, en comparación con el genotipo CC. En un metaanálisis publicado en 2019 que agrupó los resultados de 40.892 individuos se confirmó que el alelo rs2294008-T aumenta la predisposición al cáncer de vejiga en caucásicos y asiáticos con un valor de odds ratio para los individuos TT similar el obtenido por Wang et al. (Deng et al., 2019).

Deng S, Ren ZJ, Jin T, Yang B, Dong Q. Contribution of prostate stem cell antigen variation rs2294008 to the risk of bladder cancer. Medicine (Baltimore). 2019;98(16):e15179.

Wang S, Tang J, Wang M, Yuan L, Zhang Z. Genetic variation in PSCA and bladder cancer susceptibility in a Chinese population. Carcinogenesis. 2010;31(4):621-4.

SNP : rs710521
Gen o Región : 3q28

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs710521TT0.94

Está ampliamente aceptado que las regiones no codificantes de ADN pueden tener un papel fundamental en la expresión génica. El polimorfismo rs710521 produce un cambio de una A por una G, siendo la A el alelo de riesgo. Este se ubica en una región intergénica, entre TP63 y LEPREL1. El SNP rs710521 se encuentra fuertemente ligado a marcadores en el gen TP63 que codifica para una proteína que forma parte de la familia de factores de transcripción p53. Las proteínas de esta familia se encargan de regular el ciclo celular y la apoptosis.

En el estudio de Kiemeney et al. realizado en 1.803 casos de cáncer de vejiga y 34,336 controles procedentes de los Países Bajos e Islandia, se observó que el alelo T aumentaba el riesgo de dicha patología en 1,19 veces por copia del alelo.

Una investigación reciente de la región 3q28 en la que se encuentra rs710521 ha puesto de manifiesto que en esta región hay otros SNPs fuertemente asociados al riesgo de cáncer de vejiga que se encuentran en fuerte desequilibrio de ligamiento con rs710521. Todos estos SNPs se encuentran en dos regiones “enhancer” (E1 y E2) que podrían regular la expresión de TP63 y LEPREL1. Tras eliminar la región E1 en células en cultivo derivadas de células cancerosas de vejiga, Dudek et al. observaron que se producía una reducción de la expresión de ambos genes. Aunque no se ha estudiado el papel de este LEPREL1 en el cáncer de vejiga se ha visto, en cáncer de tiroides, que podría contribuir a la transformación de células epiteliales en mesenquimáticas y promover la metástasis. La inhibición de este gen además reduce el crecimiento de células tumorales tiroideas. Por otro lado, la eliminación de E1 reducía los niveles de TP63 afectando con ello la viabilidad celular (Dudek et al., 2018).

Dudek AM, Vermeulen SH, Kolev D, Grotenhuis AJ, Kiemeney LALM, Verhaegh GW. Identification of an enhancer region within the TP63/LEPREL1 locus containing genetic variants associated with bladder cancer risk. Cell Oncol (Dordr). 2018;41(5):555-568.

Kiemeney L A, Thorlacius S, Sulem P, Geller F, Aben KKH, Stacey SN, et al. Sequence variant on 8q24 confers susceptibility to urinary bladder cancer. Nat Genet. 2008;40(11):1307–12.

SNP : rs5275
Gen o Región : PTGS2

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs5275GA0.82

Hay evidencia científica de que la inflamación podría jugar un papel importante en el desarrollo del cáncer y se ha observado que posiblemente también desempeñe un papel fundamental en el cáncer de vejiga.

Yang et al. realizaron un estudio de casos y controles en el cual analizaron SNPs en genes relacionados con el proceso de inflamación. Demostraron que el polimorfismo rs5275 en el exón 10 del gen PTGS2 podía tener un efecto protector frente al riesgo de desarrollar cáncer de vejiga. El odds ratio para los portadores del alelo rs5275-G (genotipos GA y GG) era de 0,68, es decir, el alelo G reducía el riesgo de cáncer de vejiga en 0,68 veces. Además, en dicho estudio se observó que posiblemente la vía afectada era la antiinflamatoria y no la proinflamatoria.

El gen PTGS2 codifica para la enzima prostaglandina-endoperóxido sintasa también conocida como ciclooxigenasa. Se trata de una enzima clave en la producción de prostaglandinas, que son sustancias que regulan la presión sanguínea y la contracción del músculo liso. Además, las prostaglandinas están implicadas en la señalización paracrina y autocrina y en procesos inflamatorios (se han relacionado con alergias, especialmente del sistema respiratorio).

Yang H, Gu J, Lin X, Grossman HB, Ye Y, Dinney CP, et al. Profiling of genetic variations in inflammation pathway genes in relation to bladder cancer predisposition. Clin Cancer Res. 2008;14(7):2236–44.

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Cáncer de testículo

Cáncer de testículo

Cáncer de testículo

Cuando las células tumorales, con capacidad de invadir los tejidos sanos de alrededor y de alcanzar órganos alejados e implantarse en ellos, están ubicadas en el testículo, hablamos de cáncer testicular.

El cáncer de testículo es un tumor maligno originado en las distintas células del tejido testicular. Aparece sobre todo en hombres jóvenes y, generalmente, es de buen pronóstico. Incluso los estadios más avanzados pueden ser curables con cirugía, quimioterapia y/o radioterapia. 

Es el cáncer más común en hombres jóvenes (de 15 a 35 años de edad). En España, la incidencia anual se sitúa entre 1,6 y 2 casos por cada 100.000 habitantes. El cáncer de testículo sólo representa alrededor del 0,5-1% de los tumores del sexo masculino.

La mayoría de los cánceres testiculares (90% de casos) asienta sobre las células germinativas (las que dan lugar a los espermatozoides). Dentro de este grupo, el cáncer de testículo se divide en dos tipos: seminoma y no seminoma. 

  • Los seminoma son tumores de células germinales inmaduras de crecimiento lento y representan alrededor del 50% de los casos. Suelen ser los más habituales entre los pacientes de mayor edad. Los pacientes con seminoma tienen un pronóstico excelente: la tasa de curaciones globalmente es del 90% y en los estadios más iniciales es cercana al 100%.
  • Los no seminoma, por el contrario, son tumores de células germinales más maduras.

Síntomas

La gran mayoría de los casos de cáncer testicular son detectados por el propio paciente:

  • Bulto no doloroso o inflamación en alguno de los testículos
  • Cambios en su forma o tamaño.
  • Sensación de pesadez en el escroto.
  • Dolor en el abdomen bajo o en la ingle.
  • Acumulación de líquido en el escroto.
  • Dolor o molestia en un testículo o en el escroto.

Es importante recordar que estos síntomas también pueden aparecer asociados a enfermedades benignas. 

Prevención del cáncer de testículo

Aunque se desconozcan las causas exactas del cáncer de testículo, se sabe que hay una serie de factores que pueden incrementar el riesgo como:

  • Desarrollo anormal del testículo
  • Exposición a ciertos productos químicos
  • Antecedentes familiares de cáncer de testículo
  • La infección por VIH
  • Haber padecido este cáncer previamente
  • Historia de criptorquidia (uno o ambos testículos no han descendido al escroto antes del nacimiento)
  • La presencia de enfermedades como el síndrome de Klinefelter (una enfermedad cromosómica)

Como en la prevención de todas las enfermedades, se debe mantener un estilo de vida saludable y activo: dejar de fumar y seguir una dieta rica en frutas, verduras y granos enteros.

Heredabilidad

Un nuevo trabajo sitúa en cerca del 50% la contribución hereditaria al riesgo de desarrollo de cáncer de testículo. Esto significa que los factores genéticos y los ambientales contribuyen igualmente a las diferencias en el riesgo para esta enfermedad. Entre los factores genéticos que juegan un papel en el cáncer de testículo se incluyen los SNPs que se describen en este informe proporcionado.

Otros factores que pueden aumentar su riesgo incluyen la criptorquidia, un desarrollo anormal de los testículos o el Síndrome de Klinefelter.

Litchfield K, Thomsen H, Mitchell JS, Sundquist J, Houlston RS, Hemminki K, et al. Quantifying the heritability of testicular germ cell tumour using both population-based and genomic approaches. Nat Publ Gr [Internet]. Nature Publishing Group; 2015;(April):1–7.

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Cáncer de pulmón

Cáncer de pulmón

Cáncer de pulmón

El cáncer de pulmón es una neoplasia (crecimiento anómalo de algunas células, las unidades básicas que forman los tejidos y los órganos del cuerpo) que se origina en las células del pulmón, con capacidad para extenderse a otros órganos.

Las células normales crecen y se dividen para formar células nuevas a medida que el cuerpo las necesita. Cuando envejecen o se dañan, por el paso del tiempo o la acción de agentes tóxicos, mueren, se eliminan y células nuevas las reemplazan. A veces, este proceso pierde el equilibrio, y se forman demasiadas células nuevas cuando el cuerpo no las necesita, o bien células viejas y dañadas no mueren ni se eliminan cuando deberían hacerlo.

Fumar causa la mayoría de los cánceres de pulmón. A mayor cantidad de cigarrillos diarios que fume al día y cuanto más joven se comienza a fumar, mayor será el riesgo de desarrollar un cáncer de pulmón. La exposición a altos niveles de contaminación, radiación y asbesto también puede aumentar el riesgo.

Los tumores en el pulmón pueden ser benignos o malignos, en función de la capacidad de las células que los conforman de viajar hasta otras partes del cuerpo. El cáncer de pulmón se compone, en las diferentes variedades que abarca, por células con capacidad para atravesar diferentes tejidos, viajar a través de vasos sanguíneos o linfáticos y crecer en otras localizaciones (metástasis), lo que se denomina tumor maligno.

En términos generales, el cáncer de pulmón es una enfermedad grave que:

  • Puede poner la vida en peligro.
  • Puede invadir órganos y tejidos cercanos.
  • Puede diseminarse a otras partes del cuerpo.
  • Puede extirparse, pero algunas veces vuelven a crecer.

Síntomas de padecer cáncer de pulmón

Los síntomas comunes del cáncer de pulmón incluyen:

  • Tos que no desaparece, empeora con el tiempo o se acompaña de esputo con sangre.
  • Dolor constante en el pecho.
  • Cansancio, falta de aire, silbidos al respirar, ronquera.
  • Problemas repetidos por neumonía o bronquitis.
  • Inflamación del cuello y la cara.
  • Pérdida del apetito o pérdida de peso.

Prevención del cáncer de pulmón

Los siguientes son los factores de riesgo para el cáncer de pulmón:

  • Fumar cigarrillos, cigarros puros y pipa: Fumar tabaco es el factor de riesgo más importante para el cáncer de pulmón, aumentando el riesgo de padecerlo. Fumar tabaco causa cerca de 9 de cada 10 casos de cáncer de pulmón en los hombres y cerca de 8 de cada 10 casos de cáncer de pulmón en las mujeres. Los estudios han demostrado que fumar cigarrillos con bajo contenido de alquitrán o nicotina no reduce el riesgo de cáncer de pulmón. Los estudios también muestran que el riesgo de cáncer de pulmón por fumar cigarrillos aumenta con el número de cigarrillos que se fuman por día y el número de años que se fuman. Las personas que fuman tienen alrededor de 20 veces el riesgo de cáncer de pulmón en comparación con los que no fuman.
  • Humo de segunda mano: Estar expuesto al humo de tabaco de segunda mano es también un factor de riesgo para el cáncer de pulmón. El humo de segunda mano es el humo que proviene de un cigarrillo encendido u otro producto del tabaco, o que es exhalado por los fumadores. Las personas que inhalan el humo de segunda mano están expuestas a los mismos agentes causantes de cáncer que los fumadores, aunque en menores cantidades. Inhalar el humo de segunda mano se llama tabaquismo involuntario o pasivo.
  • Antecedentes familiares
  • infección por VIH
  • Factores de riesgo ambientales/profesionales: radioterapia, pruebas de imagen; radón; asbesto, arsénico, cromo, níquel, berilio, cadmio, alquitrán y hollín; contaminación del aire.
  • Suplementos de betacaroteno en fumadores empedernidos.

Los siguientes son factores de protección para el cáncer de pulmón:

  • No fumar: la mejor manera de prevenir el cáncer de pulmón; dejar de fumar: después de 10 años de dejarlo, el riesgo de cáncer de pulmón disminuye entre un 30 – 50%.
  • Baja exposición en el lugar de trabajo y factores de riesgo ambientales

No está claro si los siguientes factores disminuye el riesgo de cáncer de pulmón:

  • Dieta
  • Actividad física

Genes implicados

SNP : rs2308327
Gen o Región : MGMT

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs2308327AA1.1

El gen MGMT codifica para la proteína O-6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT) que está implicada en la reparación del ADN y participa en el mecanismo de defensa contra la mutagénesis y toxicidad inducida por agentes alquilantes. La metilación del promotor de este gen se ha asociado con diferentes tipos de cáncer, como el colorrectal, de pulmón, próstata, linfoma y glioblastoma.

El polimorfismo rs2308327, también conocido como K178R, es un SNP localizado en el gen MGMT. El alelo más común, rs2308327-A, codifica una lisina en el codón 178, mientras que el alelo G codifica una arginina.

En el estudio realizado por Crosbie et al. en más de 200 pacientes con cáncer de pulmón y sobre 400 controles, se observó que el alelo rs2308327-G podría tener un efecto protector contra el cáncer de pulmón, especialmente para los fumadores. Los valores de odds ratio fueron de 0,67 para los heterocigotos (genotipo AG), y 0,10 para los individuos homocigotos (genotipo GG).

Se ha visto que el polimorfismo K178R podría afectar la actividad enzimática de la TMGM en células mononucleares de la sangre periférica. Esto se podría explicar porque el SNP afecta a los niveles de ARNm y, por lo tanto, el nivel de proteína expresada o bien a que este cambio le confiere una mayor actividad a la enzima.

Crosbie P a J, McGown G, Thorncroft MR, O’Donnell PNS, Barber P V, Lewis SJ, et al. Association between lung cancer risk and single nucleotide polymorphisms in the first intron and codon 178 of the DNA repair gene, O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase. Int J Cancer. 2008;122(4):791–5.

SNP : rs1169300
Gen o Región : HNF1A

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs1169300GG0.76

El proceso de inflamación juega un papel importante en el desarrollo del cáncer y su progresión. Aunque no se conocen todos los mecanismos implicados, se sabe que las citoquinas, quimiocinas y factores de transcripción promueven el crecimiento de células cancerosas y su proliferación, evitando que sean eliminadas del huésped mediante la inhibición de la apoptosis.

El gen HNF1A (del inglés “hepatocyte nuclear factor 1A”) codifica para un factor de transcripción que regula la expresión de determinados genes en hepatocitos. Se ha observado que la presencia de polimorfismos comunes en la población en el gen HNF1A están relacionados con los niveles de proteína C-reactiva. Esta proteína se produce en el hígado en respuesta a la inflamación. Hay estudios que han visto que hay una correlación positiva entre los niveles circulantes de proteína C-reactiva y el riesgo de cáncer de pulmón en fumadores y exfumadores. Heikkilä et al. llegaron a la conclusión de que los individuos heterocigotos (AG) u homocigotos para el alelo A (genotipo AA) del polimorfismo rs1169300 en el HNF1A, tenían 1,5x y 2x veces más riesgo de cáncer de pulmón, respectivamente.

Heikkilä K, Silander K, Salomaa V, Jousilahti P, Koskinen S, Pukkala E, et al. C-reactive protein-associated genetic variants and cancer risk: Findings from FINRISK 1992, FINRISK 1997 and Health 2000 studies. Eur J Cancer. 2011;47(3):404–12.

Reiner AP, Barber MJ, Guan Y, Ridker PM, Lange LA, Chasman DI, et al. Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein. Am J Hum Genet. 2008;82(5):1193-201.

SNP : rs3117582
Gen o Región : 6p21.33

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs3117582TT0.97

El polimorfismo rs3117582 se encuentra en el gen “BCL2-Associated Athanogene 6” o BAG6. El gen BAG6 está localizado en el cromosoma 6p21.3 y está involucrado en la apoptosis y en la reparación del daño del ADN p53, dos procesos que pueden ser alterados durante la tumorogénesis.

En 2008 se publicó un GWAS realizado por Wang et al., en el que se descubrió la relación de variantes comunes en las regiones 5p15.33 y 6p21.33 con el cáncer de pulmón. Este estudio se realizó en 1.952 casos y 1.438 controles y los resultados se duplicaron en 2.484 casos y 3.036 controles de ascendencia europea. Encontraron una fuerte correlación entre el SNP rs3117582 y el riesgo de cáncer de pulmón, las odds ratio asociadas a los genotipos TG y GG fueron de 1,20 y 1,80 respectivamente. Los genotipos rs3117582 estaban altamente correlacionados con los de rs3131379, en el gen MSH5, que participa en la reparación del ADN y la recombinación meiótica. El gen MSH5 se ha relacionado en otros estudios con el cáncer de pulmón.

Wang Y, Broderick P, Webb E, Wu X, Vijayakrishnan J, Matakidou A, et al. Common 5p15.33 and 6p21.33 variants influence lung cancer risk. Nat Genet. 2008 Dec;40(12):1407-9.

SNP : rs2464196
Gen o Región : HNF1A

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs2464196GG0.77

Rs2464196 es un SNP que inicialmente se asoció con los niveles de proteína C-reactiva. En el estudio de Heikkilä et al. llevado a cabo en más de 18.000 personas, se confirmó que los individuos portadores de una copia del alelo A (genotipo AG) pueden tener aproximadamente 1,5 veces más riesgo de desarrollar cáncer de pulmón, mientras que en los portadores de dos copias (genotipo AA) el riesgo es el doble.

Heikkilä K, Silander K, Salomaa V, Jousilahti P, Koskinen S, Pukkala E, et al. C-reactive protein-associated genetic variants and cancer risk: Findings from FINRISK 1992, FINRISK 1997 and Health 2000 studies. Eur J Cancer. 2011;47(3):404–12.

SNP : rs8034191
Gen o Región : AGPHD1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs8034191TT0.8

Como hemos visto antes los genes que codifican para los receptores nicotínicos CHRNA3, CHRNB4 y CHRNA5 podrían estar relacionados con el riesgo de padecer cáncer de pulmón. El polimorfismo rs8034191 se ubica en la región 15q25 que contiene los genes de dichos receptores, en concreto se encuentra en un intrón del gen HYKK (del inglés “hydroxylysine kinase”), llamado previamente AGPHD1 (“aminoglycoside phosphotransferase domain containing 1”).

Hung et al. determinaron que rs8034191 aumenta la susceptibilidad a cáncer de pulmón en 1,27 veces para los heterocigotos CC y 1,80 veces para los homocigotos CC. En el metaanálisis realizado por Hu et al., se observó que el alelo C de rs8034191 está asociado con un aumento del riesgo de cáncer de pulmón en diferentes poblaciones. Con este son muchos los estudios que apuntan a que la región 15q25 contiene genes de gran importancia en lo que se refiere al desarrollo de esta enfermedad que afecta a un número importante de personas en todo el mundo.

Hu B, Huang Y, Yu RH, Mao HJ, Guan C, Zhao J. Quantitative assessment of the influence of common variations (rs8034191 and rs1051730) at 15q25 and lung cancer risk. Tumour Biol. 2014;35(3):2777-85.

Hung RJ, McKay JD, Gaborieau V, Boffetta P, Hashibe M, Zaridze D, et al. A susceptibility locus for lung cancer maps to nicotinic acetylcholine receptor subunit genes on 15q25. Nature. 2008;452(7187):633-7.

SNP : rs1051730
Gen o Región : CHRNA3

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs1051730GG0.81

El consumo de tabaco es un problema de salud relevante por su relación directa con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y el cáncer primario de pulmón, ambas enfermedades se atribuyen al consumo de tabaco en un 80-90% de los casos. Además, fumar tabaco está relacionado con otras patologías como enfermedades cardiovasculares, asma y otros cánceres.

La nicotina principalmente ejerce su función en el sistema nervioso central y el metabolismo. Thorgeirsson et al. y Hung et al. observaron por primera vez que los genes que codifican para los receptores nicotínicos CHRNA3, CHRNB4 y CHRNA5 que se expresan en neuronas, células epiteliales alveolares y células pulmonares neuroendocrinas, podrían estar relacionados con el riego de cáncer de pulmón.

El polimorfismo rs1051730, también conocido como D398N, es un SNP localizado en el gen CHRNA3 que codifica para una proteína que forma parte de la familia de los receptores nicotínicos que interviene en la transmisión colinérgica en neuronas. Se ha visto que los polimorfismos en este gen pueden estar relacionados con un aumento del riesgo de empezar a fumar y, como hemos dicho antes, afecta a la susceptibilidad a desarrollar cáncer de pulmón.

En dos estudios, realizados en más de 6.000 pacientes con cáncer de pulmón de ascendencia europea, se observó que el alelo rs1051730-A estaba fuertemente asociado al riesgo de cáncer de pulmón (Amos et al., 2008; Hung et al., 2008). Los individuos heterocigotos (genotipo GA) tenían 1,3 veces más riesgo de desarrollar dicha patología, y los individuos homocigotos para el alelo de riesgo (genotipo AA) mostraron 1,8 veces más riesgo. Algunos estudios apuntan a que hasta un 14% de la incidencia del cáncer de pulmón probablemente pueda atribuirse a este alelo.

Amos CI, Wu X, Broderick P, Gorlov IP, Gu J, Eisen T, et al. Genome-wide association scan of tag SNPs identifies a susceptibility locus for lung cancer at 15q25.1. Nat Genet. 2008;40(5):616-22.

Hung RJ, McKay JD, Gaborieau V, Boffetta P, Hashibe M, Zaridze D, et al. A susceptibility locus for lung cancer maps to nicotinic acetylcholine receptor subunit genes on 15q25. Nature. 2008;452(7187):633-7.

Thorgeirsson TE, Geller F, Sulem P, Rafnar T, Wiste A, Magnusson KP, et al. A variant associated with nicotine dependence, lung cancer and peripheral arterial disease. Nature. 2008;452(7187):638–42.

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Cáncer de próstata

Cáncer de próstata

Cáncer de próstata

El cáncer de próstata es una neoplasia (crecimiento anómalo de algunas células, las unidades básicas que forman los tejidos y los órganos del cuerpo) que se origina en las células de la próstata, con capacidad para extenderse a otros órganos. Afecta exclusivamente a varones, principalmente a partir de los 65 años de edad.

Síntomas

El cáncer de próstata, como una gran parte de los tumores malignos, no va a causar ninguna alteración perceptible por el paciente en las fases iniciales de la enfermedad. Son tumores que evolucionan lentamente y normalmente la sintomatología va a presentarse en etapas más avanzadas del proceso.

Los síntomas locales que pueden presentarse en el cáncer de próstata son los siguientes:

  • Urgencia miccional (necesidad imperiosa de orinar) y aumento de la frecuencia de orinar, tanto por el día como por la noche (nicturia).
  • Disuria: dolor y escozor durante la micción.
  • Retardo en el inicio de la micción y disminución de la fuerza del chorro miccional o intermitencia del mismo, o incluso obstrucción al paso de la orina.
  • Goteo postmiccional o sensación de vaciamiento incompleto de la vejiga. 

Existen algunos síntomas generales que suelen aparecer en las fases más avanzadas de la enfermedad, como son la pérdida de peso o apetito, dolor óseo localizado, anemia, hinchazón en los miembros inferiores e insuficiencia renal que suelen aparecer en los estadios avanzados de la enfermedad.

Si se apreciase cualquiera de los síntomas mencionados, se debe acudir al médico para que realice las pruebas necesarias y pueda hacer un diagnóstico cuanto antes, aunque es importante recordar que estos síntomas también pueden aparecer asociados a enfermedades benignas, y antes de asumir que se sufre una enfermedad grave, hay que esperar a conocer el resultado de las pruebas.

Prevención

El riesgo de desarrollar cáncer de próstata está fundamentalmente relacionado con la edad, la raza, la historia familiar y la predisposición genética de cada individuo. Estos factores se consideran no modificables y, actualmente, no hay medidas que puedan tomarse para evitarla. Sin embargo, hay factores como las hormonas sexuales masculinas (testosterona, principalmente) o una dieta rica en alimentos grasos, que pueden influir en el desarrollo de este tipo de cáncer. Teniendo esto en cuenta, es importante que se realicen revisiones con mayor frecuencia para diagnosticar la enfermedad más temprano.

Heredabilidad del cáncer de próstata

Se estima que la heredabilidad del cáncer de próstata está entre el 42 y el 57 %.

Esto significa que los factores genéticos y ambientales contribuyen casi igualmente en el riesgo para esta enfermedad. (Las mujeres obviamente no tienen ninguna posibilidad de contraer este tipo de cáncer, pero si tienen hijos, el riesgo de éstos sí estará afectado por la información genética que heredan de la madre). Entre los factores genéticos que juegan un papel en el cáncer de próstata se incluyen los SNPs.

Otros factores que pueden aumentar su riesgo incluyen la edad (a más mayor edad, más riesgo), poseer ascendencia africana o vivir en América del Norte, Noroeste de Europa, Australia o en las islas del Caribe. El efecto de la nacionalidad puede estar ligada a la dieta, ya que una dieta rica en carne roja, productos lácteos altos en grasa y baja en frutas y verduras, también le puede poner en mayor riesgo.

Lichtenstein (2000). “Environmental and heritable factors in the causation of cancer–analyses of cohorts of twins from Sweden, Denmark, and Finland.”N Engl J Med343(2):78-85.

Page et al. (1997). “Heredity and prostate cancer: a study of World War II veteran twins.”Prostate33(4):240-5.

Genes implicados en el desarrollo

SNP : rs1056836
Gen o Región : CYP1B1

El polimorfismo rs1056836, también conocido como Val432Leu o L432V, es un SNP localizado en el exón 3 del gen CYP1B1 (del inglés “cytochrome P450 family 1 subfamily B member 1”). Este gen codifica para una enzima que forma parte de la superfamilia de citocromos P450 y una de las principales enzimas que se sitúa en el retículo endoplásmico e interviene en la hidroxilación de los estrógenos (una reacción que podría ser importante en la carcinogénesis hormonal).

En el estudio realizado por Beuten et al. se observó que la presencia de dos alelos rs1056836-G (genotipo GG) podría reducir el riesgo de cáncer de próstata en caucásicos si se comparaba con los hombres con genotipo CC. Además, en este estudio se observó que en pacientes de cáncer de próstata el genotipo GG estaba inversamente asociado con la agresividad del cáncer de próstata, es decir, parecía tener un efecto protector. Se ha visto que el polimorfismo duplica los niveles de mRNA de CYP1B1 y que afecta a su plegamiento y función, un estudio reciente plantea la hipótesis de que el alelo G aumenta la longitud de los telómeros en leucocitos probablemente a través de la vía de los estrógenos y a la producción de especies reactivas del oxígeno o ROS (Gu et al., 2018).

Beuten J, Gelfond J a L, Byrne JJ, Balic I, Crandall AC, Johnson-Pais TL, et al. CYP1B1 variants are associated with prostate cancer in non-Hispanic and Hispanic Caucasians. Carcinogenesis. 2008;29(9):1751-7.

Gu CY, Li GX, Zhu Y, Xu H, Zhu Y, Qin XJ, et al. A single nucleotide polymorphism in CYP1B1 leads to differential prostate cancer risk and telomere length. J Cancer. 2018;9(2):269-274.

SNP : rs7017300
Gen o Región : 8q24.21

En el estudio de casos y controles realizado por Zheng et al. en 1.563 pacientes de ascendencia europea, se observó la relación entre el polimorfismo rs7017300 y el riesgo de desarrollar cáncer de próstata. Este polimorfismo también se encuentra en la conocida región 8q24.21 que como hemos descrito previamente, está fuertemente relacionada con este cáncer. El odds ratio de dicho estudio para los hombres con los genotipos AC o CC fue de 1,70, en comparación con los que presentaban el genotipo AA.

Zheng SL, Sun J, Cheng Y, Li G, Hsu FC, Zhu Y, et al. Association between two unlinked loci at 8q24 and prostate cancer risk among European Americans. J Natl Cancer Inst. 2007;99(20):1525–33.

SNP : rs10993994
Gen o Región : 10q11.23

El gen de la beta-microseminoproteína (MSMB) codifica para un miembro de la familia de los factores de las inmunoglobulinas. Es sintetizada por las células epiteliales de la próstata y secretada al plasma seminal. Participa como factor en la señalización paracrina en el útero, mama y otros tejidos reproductivos femeninos. Se ha observado que hay una reducción en sus niveles cuando se produce cáncer de próstata.

En 2009, Chang et al. demostraron que el SNP rs10993994 en el extremo 5’ del gen MSMB, en ese momento recientemente asociado al riesgo de cáncer de próstata, era el más fuertemente asociado y el único en la región estudiada que se relaciona con los niveles de PSA. El SNP se localiza 57 bp corriente arriba del sitio de inicio de la transcripción del gen. Cuando el alelo T reemplaza la C destruye el potencial sitio de unión de los factores de transcripción que regulan la expresión del gen.

Tras estos estudios han aparecido resultados conflictivos acerca de su patogenicidad. El metaanálisis de Fu et al. realizado en más de 20.000 muestras ha confirmado recientemente que rs10993994 está asociado a un aumento del riesgo de cáncer de próstata especialmente en caucásicos y asiáticos. La odds ratio asociado fue de 1,24 por cada copia del alelo T en comparación con el alelo C.

Chang BL, Cramer SD, Wiklund F, Isaacs SD, Stevens VL, Sun J, et al. Fine mapping association study and functional analysis implicate a SNP in MSMB at 10q11 as a causal variant for prostate cancer risk. Hum Mol Genet. 2009;18(7):1368-75.

Fu S, Huang YL, Luan T, Li N, Wang HF, Wang JS. A meta-analysis of influence of MSMB promoter rs10993994 polymorphisms on prostate cancer risk. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2019;23(21):9295-9303.

SNP : rs7652331
Gen o Región : FYCO1

El estudio de Cheng et al., identificó 5 polimorfismos relacionados con la progresión del cáncer de próstata entre los cuales se encuentra rs7652331. Este SNP se encuentra en el gen FYCO1 (del inglés “FYVE and coiled-coil domain autophagy adaptor 1”) que codifica para una proteína involucrada en el transporte de vesículas autofágicas. El alelo T de rs7652331 aumentaba el riesgo de cáncer de próstata en 1,39 veces.

Cheng I, Plummer SJ, Neslund-Dudas C, Klein EA, Casey G, Rybicki BA, et al. Prostate cancer susceptibility variants confer increased risk of disease progression. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010 Sep;19(9):2124-32.

SNP : rs12255372
Gen o Región : TCF7L2

La vía de señalización de Wnt es fundamental en el desarrollo de múltiples tipos de cáncer, entre ellos el colorrectal, de mama y posiblemente el de próstata. El SNP rs12255372 se localiza en el gen TCF7L2 (del inglés “transcription factor 7 like 2”) que codifica para un factor de transcripción implicado en la vía de Wnt. Este factor además parece ser que regula el gen que codifica para el receptor de andrógenos (AR) que está implicado en el desarrollo y función de la próstata.

En el estudio realizado por Agalliu et al. los hombres con el genotipo TT para rs12255372 tenían un mayor riesgo de desarrollar cáncer de próstata agresivo con una odds ratio de 1,77.

Agalliu I, Suuriniemi M, Prokunina-olsson L, Johanneson B, Francis S, Stanford JL, et al. Evaluation of a variant in the transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene and prostate cancer risk in a population-based study. Prostate. 2008 May 15;68(7):740-7.

SNP : rs351855
Gen o Región : FGFR4

El polimorfismo rs351855, también conocido como la variante Gly388Arg, es un SNP localizado en el gen del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 4 (FGFR4).

Este polimorfismo produce el cambio de una glicina (Gly) por una arginina (Arg) en el codón 388 que en el receptor de membrana FGFR4 se encuentra en el dominio transmembrana. Se piensa que rs351855 puede alterar la actividad del receptor FGFR4 que es el principal activador de la vía de señalización MAPK en células de cáncer de próstata que favorece la proliferación celular.

Se ha visto que el alelo rs351855-T que produce Arg, predispone a los pacientes con cáncer a una mayor progresión de la enfermedad, y por tanto se a asociado a las formas agresivas de varios tipos de cáncer y a la tasa de supervivencia.

El metaanálisis realizado por Xu et al. que revisó hasta 2.618 casos de cáncer de próstata determinó que los individuos caucásicos y asiáticos portadores del alelo de riesgo T tenían un riesgo de cáncer de próstata aumentado (odds ratio de 1,17 por cada copia del alelo T) en comparación con los individuos con el genotipo GG. Además, se corroboró que no solo contribuye al riesgo de desarrollar cáncer de próstata, también a su progresión.

Xu B, Tong N, Chen SQ, Hua LX, Wang ZJ, Zhang ZD, et al. FGFR4 Gly388Arg polymorphism contributes to prostate cancer development and progression: a meta-analysis of 2618 cases and 2305 controls. BMC Cancer. 2011;11(1):84.

SNP : rs629242
Gen o Región :

En el estudio llevado a cabo por Cheng et al. se demostró que el polimorfismo rs629242 en el cromosoma 4, locus KIAA1211, podría estar relacionado con el cáncer de próstata y su progresión. Los portadores del genotipo TT tenían significativamente más riesgo de desarrollar cáncer de próstata (odds ratio 1,63).

El gen KIAA1211 actualmente se llama CRACD del inglés “cancer-related regulator of actin dynamics”. Gracias a un estudio en un modelo de ratón de cáncer colorectal, se ha demostrado que esta proteína estabiliza el complejo caderina-catenina-actina (CCA), y que la pérdida de la función CRACD inhibe la polimerización de F-actina y produce la rotura de CCA e hiperactivación de la vía Wnt y con ello el desarrollo del tumor. Por lo que los autores sugirieron que este gen podría tener un efecto supresor de tumores.

Cheng I, Plummer SJ, Neslund-Dudas C, Klein EA, Casey G, Rybicki BA, et al. Prostate cancer susceptibility variants confer increased risk of disease progression. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010;19(9):2124-32.

Jung YS, Wang W, Jun S, Zhang J, Srivastava M, Kim MJ, et al. Deregulation of CRAD-controlled cytoskeleton initiates mucinous colorectal cancer via β-catenin. Nat Cell Biol. 2018;20(11):1303-1314.

SNP : rs7837688
Gen o Región : 8q24.21

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs7837688GG0.85

SNP : rs4242382
Gen o Región : 8q24.21

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs4242382GG0.85

La relación entre la región 8q24 y el riesgo de cáncer de próstata se encontró por primera vez en un estudio realizado en familias con múltiples casos de cáncer de próstata de Islandia. A partir de su identificación, se han estudiado múltiples alelos en esta región y se ha confirmado su asociación en la población europea.

El estudio realizado por Zheng et al., que incluyó 1563 casos y 576 controles analizó 18 SNPs y encontró que entre otros marcadores, el alelo rs4242382-A aumentaba el riesgo de cáncer de próstata con una odds ratio de 1,71 siguiendo un modelo dominante. Es decir, los individuos con los genotipos AG y AA tenían 1,71 veces más riesgo de desarrollar cáncer de próstata que hombres con el genotipo GG.

Zheng SL, Sun J, Cheng Y, Li G, Hsu FC, Zhu Y, et al. Association between two unlinked loci at 8q24 and prostate cancer risk among European Americans. J Natl Cancer Inst. 2007;99(20):1525–33.

SNP : rs1859962
Gen o Región : 17q24.3

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs1859962TT0.94

El rs1859962 es un SNP localizado en el cromosoma 17q24.3, cuyo alelo G se ha asociado con un incremento del riesgo de cáncer de próstata en múltiples estudios a lo largo de estos últimos años.

La región 17q24, en el brazo largo del cromosoma 17, alberga genes patógenos no codificantes y los mecanismos biológicos que regulan su expresión se desconocen, aunque se ha visto que está implicada en cáncer de próstata. Esta región está próxima al gen SOX9 que participa en el desarrollo embrionario, y en combinación con otros genes regula el desarrollo testicular de forma indirecta (Ren et al., 2020).

En el estudio llevado a cabo por Zheng et al., se demostró que los hombres caucásicos con el genotipo GG tenían un riesgo mayor de desarrollar cáncer de próstata (odds ratio 1,28) y la frecuencia de este genotipo en la población de riesgo era del 6,5%. En el reciente metaanálisis de Ren et al., que recopila los estudios más relevantes sobre este marcador y su relación con el cáncer de próstata se confirma que el alelo G es un alelo de riesgo para el cáncer de próstata y proponen que el cambio que se produce de una T por una G podría afectar a la expresión de SOX9, estimular el receptor de andrógenos y con ello aumentar la expresión de antígenos específicos de próstata. La sobreexpresión podría explicar su capacidad tumorgénica.

Gudmundsson J, Sulem P, Manolescu A, Amundadottir LT, Gudbjartsson D, Helgason A, et al. Genome-wide association study identifies a second prostate cancer susceptibility variant at 8q24. Nat Genet. 2007;39(5):631-7.

Ren F, Zhang P, Ma Z, Zhang L, Li G, Huang X, et al. Association of 17q24 rs1859962 gene polymorphism with prostate cancer risk: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2020;99(3):e18398.

Zheng SL, Sun J, Wiklund F, Smith S, Stattin P, Li G, et al. Cumulative association of five genetic variants with prostate cancer. N Engl J Med. 2008;358(9):910-9.

SNP : rs1571801
Gen o Región : DAB2IP

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs1571801TT1.15

En el estudio de Duggan et al., mencionado anteriormente, se observó que el polimorfismo rs1571801 era el que más fuertemente estaba asociado con el riesgo de cáncer de próstata de todos los SNPs que se analizaron. La odds ratio para el alelo A fue de 1,27.

El SNP rs1571801 está ubicado en el intrón del gen DAB2IP (del inglés “DAB2 interacting protein”) que codifica para una proteína activadora de Ras GTPasa que actúa como supresora de tumores.

Duggan D, Zheng SL, Knowlton M, Benitez D, Dimitrov L, Wiklund F, et al. Two genome-wide association studies of aggressive prostate cancer implicate putative prostate tumor suppressor gene DAB2IP. J Natl Cancer Inst. 2007;99(24):1836–44.

SNP : rs1800896
Gen o Región : 1q32.1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs1800896TC1.08

El polimorfismo rs1800896 se encuentra localizado en el gen IL10 (interleuquina 10) que produce una proteína citoquina principalmente en los monocitos. Esta molécula está implicada en la regulación del sistema inmune y procesos inflamatorios.

En el estudio de Wang et al., se puso de manifiesto que la inflamación intraprostática y la obesidad son factores que podrían contribuir al riesgo de cáncer de próstata. Se estudiaron variantes en aquellos genes que participan en la inflamación y obesidad, en concreto midieron SNPs en los genes RNASEL, TLR4, IL1B, IL6, IL8, IL10, TNF, CRP, ADIPOQ, LEP, PPARG y TCF7L2, en 258 casos de cáncer de próstata y 258 controles.

La interleuquina 10 tiene un efecto antinflamatorio y Wang et al. observaron que el alelo T, que previamente se sabía que reducía los niveles de la interleuquina, estaba asociado con un mayor riesgo de cáncer de próstata. Los odds ratio para los individuos con los genotipos TC y TT fueron de 1,69 y 1,81 respectivamente, en comparación con el genotipo CC.

Wang MH, Helzlsouer KJ, Smith MW, Hoffman-Bolton JA, Clipp SL, Grinberg V, et al. Association of IL10 and other immune response- and obesity-related genes with prostate cancer in CLUE II. Prostate. 2009 Jun 1;69(8):874-85.

SNP : rs486907
Gen o Región : RNASEL

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs486907TC1.07

El gen RNASEL codifica para la ribonucleasa L, que es inducida por los interferones que son un grupo de glicoproteínas que tienen una acción antivírica y antiproliferativa. Se ha visto que las mutaciones en este gen están asociadas con la predisposición al cáncer de próstata.

La variante genética rs486907 también llamada R462Q o Arg462Gln podría aumentar el riesgo de cáncer de próstata activando la vía de señalización mediada por el receptor de andrógenos y la migración celular (Dayal et al., 2017).

En el estudio de Casey et al., se demostró por primera vez que los hombres que presentan el alelo de riesgo T tienen una mayor predisposición a esta patología. En concreto, los individuos con el genotipo TC para el SNP rs486907, tenían 1,46 veces más riesgo en comparación con el genotipo CC. El riesgo se duplicaba para aquellos portadores de dos copias del alelo de riesgo T (genotipo TT). La frecuencia del alelo T en la población general es de 0,23, y de 0,37 en la población europea (según la base de datos de Ensembl).

Casey G, Neville PJ, Plummer SJ, Xiang Y, Krumroy LM, Klein EA, et al. RNASEL Arg462Gln variant is implicated in up to 13% of prostate cancer cases. Nat Genet. 2002;32(4):581-3.

Dayal S, Zhou J, Manivannan P, Siddiqui MA, Ahmad OF, Clark M, et al. RNase L Suppresses Androgen Receptor Signaling, Cell Migration and Matrix Metalloproteinase Activity in Prostate Cancer Cells. Int J Mol Sci. 2017;18(3).

SNP : rs9623117
Gen o Región : TNRC6B

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs9623117TT0.93

El polimorfismo rs9623117 parece ser que podría estar relacionado con el cáncer de próstata y cáncer gástrico. Este SNP se localiza en el gen TNRC6B afecta los niveles de miRNA que están bajo su control.

El gen TNRC6B codifica para una proteína que se al mRNA en degradación en los cuerpos P citoplasmáticos. Se une a las proteínas argonauta que forman parte del complejo RISC que gracias a la actividad enzimática de DICER rompe en fragmentos el mRNA.

El alelo rs9623117 C se ha asociado con un aumento del riesgo de cáncer de próstata agresivo y no agresivo con una odds ratio de 1,18 y 1,11 respectivamente (Sun et al., 2009).

Sun J, Zheng SL, Wiklund F, Isaacs SD, Li G, Wiley KE, et al. Sequence variants at 22q13 are associated with prostate cancer risk. Cancer Res. 2009;69(1):10–5.

SNP : rs721048
Gen o Región : EHBP1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs721048AG1

La proteína EH domain binding protein 1 está codificada por el gen EHBP1 y está implicada en el tráfico intracelular, facilitando la unión de la endocitosis mediada por clatrina al citoesqueleto de actina.

En el estudio GWAS realizado por Gudmundsson et al. en más de 23.000 islandeses y 15.000 individuos de Europa y Estados Unidos identificaron que la variante rs721048 estaba relacionada con el cáncer de próstata, la asociación era significativamente más fuerte con formas más agresivas de la enfermedad. Sin embargo, estudios posteriores no consiguieron replicar estos resultados hasta que el metaanálisis de Ao et al. que incluyó sobre unos 650.000 casos procedentes de diferentes países, confirmó esta relación. Ao et al. llegaron a la conclusión de que el alelo A de rs721048 es un factor de riesgo para el desarrollo del cáncer de próstata tanto pata caucásicos, como asiáticos y africanos. La presencia del alelo A aumentaba el riesgo en 1, 14 en europeos, 1,14 en africanos y 1,35 en asiáticos.

Se debe esclarecer cual es el mecanismo mediante el cual el polimorfismo rs721048 contribuye al riesgo, se piensa que podría afectar a la vía de señalización PI3K/AKT y con ello modular otros procesos celulares que dependen de esta vía como el metabolismo, la migración celular, proliferación y ciclo celular (Ao et al., 2015).

Ao X, Liu Y, Bai XY, Qu X, Xu Z, Hu G, Chen M, Wu H. Association between EHBP1 rs721048(A>G) polymorphism and prostate cancer susceptibility: a meta-analysis of 17 studies involving 150,678 subjects. Onco Targets Ther. 2015;8:1671-80.

Gudmundsson J, Sulem P, Rafnar T, Bergthorsson JT, Manolescu A, Gudbjartsson D, et al. Common sequence variants on 2p15 and Xp11.22 confer susceptibility to prostate cancer. Nat Genet. 2008;40(3):281-3.

SNP : rs1447295
Gen o Región : FUNDC2P2

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs1447295CC0.87

El polimorfismo rs1447295 es una variante genética localizada en 8q24, este locus se ha asociado con el riesgo de cáncer de próstata en varios estudios y se ha visto que de los loci relacionados es el que tiene una mayor contribución al riesgo.

En un estudio de más de 3,600 hombres caucásicos con cáncer de próstata se observó que aquellos con los genotipos AA o AC mostraban un mayor riesgo de cáncer de próstata con una odds ratio por alelo de riesgo (A) de 1,22 (Zheng et al., 2008).

En el metaanálisis realizado por Cheng et al., se observó que hay tres regiones en 8q24 que están asociadas con el riesgo de cáncer de próstata de forma individual, una de ellas es la región 1 donde se encuentra rs1447295. Hay un trabajo más reciente que señala que son 12 los marcadores que se encuentran en 8q24 y que podrían explicar un 25% del riesgo de cáncer de próstata familiar (Matejcic et al., 2018). Los mecanismos celulares subyacente que explican como estas variantes de la línea germinal afectan al riesgo permanecen sin esclarecer. Se piensa que podrían actuar como activadores de la transcripción de genes que están relacionados en la formación de tumores y/o su progresión.

Matejcic M, Saunders E, Dadaev T, Brook M, Wang K, Sheng X et al. Germline variation at 8q24 and prostate cancer risk in men of European ancestry. Nat Commun. 2018;9: 4616.

Zheng SL, Sun J, Wiklund F, Smith S, Stattin P, Li G, et al. Cumulative association of five genetic variants with prostate cancer. N Engl J Med. 2008;358(9):910-9.

SNP : rs6983267
Gen o Región : 8q24.21

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs6983267GG1.31

El polimorfismo rs6983267 está ubicado en la región 8q24, que como hemos mencionado antes está asociado con un mayor riesgo de varios tipos de cáncer, especialmente el cáncer de próstata.

Este SNP se ha identificado como unos de los 12 alelos de riesgo en la región 8q24 que todos juntos podrían explicar aproximadamente un 25% del riesgo de cáncer de próstata basándose en variantes de la línea germinal conocidas hasta la fecha (Matejcic y Saunders, 2018). También es uno de los 5 SNPs con efecto acumulativo que se describen en el estudio de Zheng et al. publicado en 2008.

En este caso, el alelo de riesgo es G, con un odds ratio de 1,38 para los genotipos GT y GG en comparación con los individuos con genotipo TT (Zheng et al., 2008).

Matejcic M, Saunders E, Dadaev T, Brook M, Wang K, Sheng X et al. Germline variation at 8q24 and prostate cancer risk in men of European ancestry. Nat Commun. 2018; 9: 4616.

Zheng SL, Sun J, Wiklund F, Smith S, Stattin P, Li G, et al. Cumulative association of five genetic variants with prostate cancer. N Engl J Med. 2008 Feb 28;358(9):910-9.

SNP : rs1545985
Gen o Región : FYCO1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs1545985AA0.86

El polimorfismo rs1545985 es una variante situada en el cromosoma 3, gen FYCO1 (del inglés “FYVE and coiled-coil domain autophagy adaptor 1”). Este gen codifica para una proteína que participa en el transporte de vesículas autofágicas a lo largo de los microtúbulos. Su relación con el cáncer de próstata se encontró en el estudio realizado por Duggan et al., en 498 con cáncer de próstata agresivo y 494 contoles y combinaron los resultados con otro estudio GWAS. Observaron que el alelo G estaba asociado con un aumento del riesgo de cáncer de próstata.

Duggan D, Zheng SL, Knowlton M, Benitez D, Dimitrov L, Wiklund F, et al. Two genome-wide association studies of aggressive prostate cancer implicate putative prostate tumor suppressor gene DAB2IP. J Natl Cancer Inst. 2007;99(24):1836–44.

SNP : rs2107301
Gen o Región : VDR

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs2107301GA0.94

El gen VDR codifica para el receptor de la vitamina D3 el cual está involucrado en el metabolismo de minerales, y a través de este receptor se regulan otras vías como la respuesta inmune y cáncer. Hay estudios realizados en líneas celulares que han puesto de manifiesto que la forma activa de la vitamina D podría tener efectos anti proliferativos en células tumorales de próstata, mama y colon (Zhang y Shan, 2013).

Holick et al. analizaron la relación entre determinados polimorfismos en el gen VDR con el riesgo de cáncer de próstata en un estudio de 630 casos y 565 controles caucásicos. Observaron que los hombres con dos copias del alelo rs2107301-A (genotipo AA) presentaban 2,5 veces más riesgo de desarrollar cáncer de próstata.

Holick CN, Stanford JL, Kwon EM, Ostrander E A, Nejentsev S, Peters U. Comprehensive association analysis of the vitamin D pathway genes, VDR, CYP27B1, and CYP24A1, in prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007;16(10):1990-9.

Zhang Q, Shan Y. Genetic polymorphisms of vitamin D receptor and the risk of prostate cancer: a meta-analysis. J BUON. 2013;18(4):961-9.

SNP : rs10090154
Gen o Región : 8q24.21

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs10090154CC0.92

Rs10090154 es un SNP que se encuentra en la región 8q24. Se ha visto que el alelo T aumenta en 1,42 veces el riesgo de desarrollar cáncer de próstata, según el estudio realizado por Cheng et al.

La región 8q24.21 es una región que produce transcritos no codificantes o “long noncoding RNAs” (lnRNAs) y está limitada por los genes FAM84B y Myc, ambos relacionados con el desarrollo de diferentes tipos de tumores. Hay hipótesis que plantean que los lnRNAs podrían interaccionar con FAM84B y Myc.

Li R, Qin Z, Tang J, Han P, Xing Q, Wang F, Si S, Wu X, Tang M, Wang W, Zhang W. Association between 8q24 Gene Polymorphisms and the Risk of Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Cancer. 2017 Sep 15;8(16):3198-3211.

SNP : rs10086908
Gen o Región : 8q24.21

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs10086908TT1.05

El cáncer de próstata es altamente heredable, aproximadamente un 42% de su riesgo puede explicarse por factores genéticos, y es uno de los tipos de cánceres no cutáneos más frecuentes en los varones de países desarrollados. Se ha observado que las mutaciones germinales patogénicas en BRCA2 y otros genes que participan en el proceso de reparación del ADN son poco frecuentes en la mayoría de los casos de cáncer de próstata (en fases tempranas) y muchos estudios realizados en estos últimos años se han centrado en identificar polimorfismos de un solo nucleótido o SNPs que son frecuentes en la población y podrían tener una implicación en el riesgo de padecer cáncer de próstata.

En el estudio llevado a cabo por Zheng et al. en 1.563 pacientes de ascendencia europea, rs10086908 fue el polimorfismo de la región 8q24 que más fuertemente se asoció con el riesgo de cáncer de próstata. Se observó que los hombres que presentaban el alelo de riesgo T (genotipos TC y TT) tenían 1,43 veces más riesgo de desarrollar dicha patología en comparación con los hombres con el genotipo CC.

Parece ser que el alelo T también contribuye al riesgo cáncer de próstata en la población asiática según lo observado en el estudio GWAS realizado por Tanaka et al. (2019).

Takata R, Takahashi A, Fujita M, Momozawa Y, Saunders EJ, Yamada H, et al. 12 new susceptibility loci for prostate cancer identified by genome-wide association study in Japanese population. Nat Commun. 2019;10(1):4422.

Zheng SL, Sun J, Cheng Y, Li G, Hsu FC, Zhu Y, et al. Association between two unlinked loci at 8q24 and prostate cancer risk among European Americans. J Natl Cancer Inst. 2007;99(20):1525-33.

SNP : rs2238135
Gen o Región : VDR

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs2238135GC1.16

El polimorfismo rs2238135 es otra variante en el gen VDR que como hemos visto previamente codifica para el receptor de la vitamina D3. Este polimorfismo, junto con rs2107301, se analizó en el estudio de Holick et al. En este caso, se demostró que los hombres portadores de dos copias del alelo rs2238135-G (genotipo GG) tenían el doble de riesgo de desarrollar cáncer de próstata en comparación con los individuos con el genotipo más frecuente (CC).

Holick et al. indicaron en su estudio que tanto rs2238135 como rs2107301, son marcadores (tag-SNPs) en el gen VDR y que cada uno representa un bloque haplotípico.

Bibliografía

Holick CN, Stanford JL, Kwon EM, Ostrander E A, Nejentsev S, Peters U. Comprehensive association analysis of the vitamin D pathway genes, VDR, CYP27B1, and CYP24A1, in prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007;16(10):1990–9.

SNP : rs16260
Gen o Región : 16q22.1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs16260CC0.71

El polimorfismo rs16260, también conocido como −160C/A, está localizado en la región promotora del gen CDH1 que codifica para la E-caderina. Rs16260 se ha asociado con un mayor riesgo de cáncer de próstata y de mama, así como otros cánceres como gástrico, de vejiga y colorrectal. Es un SNP que se descubrió en el año 2000 cuando se estaba estudiando la metilación en la región CpG del promotor de la E-caderina.

El mecanismo de pérdida de función de las E-caderinas en carcinomas se ha estudiado ampliamente y no se tiene pleno conocimiento de los mecanismos moleculares implicados. Sí se ha visto que existe una inactivación de dicho gen en múltiples tipos de cáncer que está relacionada con la hipermetilación de las islas CpG y una reducción de su actividad transcripcional.

Se piensa que el cambio que el alelo rs16260-G por el rs16260-A produce un cambio estructural que dificulta el acceso de los factores de transcripción al DNA de la región promotora del gen CDH1 (Li et al., 2014).

Jonsson et al., realizaron un estudio para dilucidar la relación entre el gen CDH1 y el cáncer de próstata combinando los datos de 3 estudios epidemiológicos de la población de Suecia. Incluyendo 1.036 casos de cáncer de próstata y 669 controles. Llegaron a la conclusión de que los individuos con los genotipos CA y AA del polimorfismo rs16260 tenían un riesgo aumentado de cáncer de próstata hereditario de 70% y 150%, respectivamente, en comparación con el genotipo CC.

Jonsson BA, Adami HO, Hägglund M, Bergh A, Göransson I, Stattin P, et al. -160C/A polymorphism in the E-cadherin gene promoter and risk of hereditary, familial and sporadic prostate cancer. Int J Cancer. 2004;109(3):348-52.

Li G, Pan T, Guo D, Li LC. Regulatory Variants and Disease: The E-Cadherin -160C/A SNP as an Example. Mol Biol Int. 2014;2014:967565.

SNP : rs4430796
Gen o Región : HNF1B

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs4430796AG0.9

El gen HNF1B, también conocido como TCF2 se encuentra en la región 17q12, una región en el cromosoma 17 que se ha visto que alberga variantes genéticas que podrían contribuir al riesgo de desarrollar cáncer de próstata. El gen HNF1B (del inglés “HNF1 homeobox B”) codifica para un factor de transcripción y se ha visto que su expresión puede estar alterada en algunos tipos de cáncer.

En el estudio realizado por Zheng et al. en más de 3.600 caucásicos con cáncer de próstata, el rs4430796 fue el más fuertemente asociado al riesgo de cáncer de próstata de todos los SNPs analizados. Los investigadores observaron que los individuos con el genotipo AA tenían 1,4 veces más riesgo de desarrollar cáncer de próstata que los individuos con los genotipos AG y GG.

Aunque el efecto del genotipo de riesgo rs4430796 AA es modesto, Zheng et al. sugirieron que la presencia de 5 o más de los genotipos asociados con el riesgo de cáncer de próstata, junto con una historia familiar positiva para la enfermedad, podría incrementar hasta 9 veces el riesgo desarrollar esta patología.

Zheng SL, Sun J, Wiklund F, Smith S, Stattin P, Li G, et al. Cumulative association of five genetic variants with prostate cancer. N Engl J Med. 2008 Feb 28;358(9):910-9.

Gudmundsson J, Sulem P, Manolescu A, Amundadottir LT, Gudbjartsson D, Helgason A, et al. Genome-wide association study identifies a second prostate cancer susceptibility variant at 8q24. Nat Genet. 2007 May;39(5):631-7.

Waters KM, Le Marchand L, Kolonel LN, Monroe KR, Stram DO, Henderson BE, et al. Generalizability of associations from prostate cancer genome-wide association studies in multiple populations. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009 Apr;18(4):1285-9.

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Cáncer de páncreas

Cáncer de páncreas

Cáncer de páncreas

El páncreas es un órgano grande que se encuentra detrás del estómago. Tiene gran importancia porque regula el metabolismo.

Produce y secreta enzimas en los intestinos que ayudan al cuerpo a absorber los alimentos, sobre todo las grasas.

El páncreas también produce y secreta insulina y glucagón, hormonas que le ayudan al cuerpo a controlar los niveles de azúcar en la sangre.

Síntomas

El cáncer en el páncreas puede crecer sin ningún síntoma al principio. Esto significa que con frecuencia el cáncer está avanzado cuando se descubre.

Los síntomas de cáncer pancreático abarcan:

  • Diarrea 
  • Orina oscura y heces de color arcilla
  • Fatiga y debilidad
  • Aumento de los niveles de azúcar en la sangre (diabetes)
  • Ictericia (un color amarillo en la piel, las membranas mucosas o los ojos) y picazón en la piel
  • Inapetencia y pérdida de peso
  • Náuseas y vómitos
  • Dolor o molestia en la parte superior del abdomen o vientre

Prevención del cáncer de páncreas

  • Dejar de fumar. El tabaco es el factor más importante. Los fumadores tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de páncreas: al menos el 30% de los casos de cáncer de páncreas se pueden atribuir al tabaquismo y existe una relación causal entre el número de cigarrillos y el riesgo de desarrollar este cáncer.
  • Dieta: comer muchas frutas y verduras y granos enteros.
  • Hacer ejercicio regularmente para mantener un peso saludable.

Genes relacionados con el cáncer de páncreas

SNP : rs1801516
Gen o Región : ATM

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs1801516GG0.96

El gen mutado de la ataxia telangiectasia (ATM) es uno de los genes más estudiados en la investigación del cáncer. ATM codifica una gran serina/treonina proteína quinasa que se activa por varios eventos de estrés como: la exposición a especies reactivas del oxígeno y daños en el ADN, entre otros. ATM actúa como un controlador de la transducción de señales para la respuesta al daño del ADN que es esencial para mantener la integridad del ADN.

Las mutaciones en el gen ATM pueden conducir a ataxia-telangiectasia que produce disfunción neurológica progresiva. Algunas variantes en el gen ATM también pueden aumentar el riesgo de varios tipos de cáncer. rs1801516 (p.Asp1853Asn o D1853N) es una variante común no sinónima del gen ATM que se ha estudiado ampliamente y se relaciona con el melanoma, el cáncer de mama, el cáncer de vejiga, el cáncer de próstata, el cáncer de recto, el cáncer de pulmón, el cáncer de tiroides y el cáncer de páncreas. Sin embargo, parece no estar asociado con el riesgo general de cáncer en la población general (Gu et al., 2018).

En 2009, se publicó el estudio de casos y controles de Li et al., realizado en 734 pacientes blancos no hispanos con adenocarcinoma ductal pancreático primario y 780 controles. Mostraron que los polimorfismos que afectan a los genes de reparación del ADN son importantes en el riesgo de cáncer de páncreas. Encontraron que las personas con el genotipo rs1801516 (AA) tenían un riesgo significativamente mayor de cáncer de páncreas (odds ratio u OR 2,55) en comparación con los controles (GG). Encontraron un efecto sinérgico de este SNP con la diabetes; el OR del cáncer pancreático fue de 4,17 para los diabéticos que portaban el alelo rs1801516-A versus 2,08 para los diabéticos que portaban el alelo rs1801516-G en comparación con los no diabéticos. Este efecto podría deberse al aumento del estrés oxidativo que tiene lugar en pacientes diabéticos junto con la deficiencia en la defensa de los genes de reparación del ADN.

Li D, Suzuki H, Liu B, Morris J, Liu J, Okazaki T, et al. DNA repair gene polymorphisms and risk of pancreatic cancer. Clin Cancer Res. 2009 Jan 15;15(2):740-6.

Gu Y, Shi J, Qiu S, Qiao Y, Zhang X, Cheng Y, Liu Y. Association between ATM rs1801516 polymorphism and cancer susceptibility: a meta-analysis involving 12,879 cases and 18,054 controls. BMC Cancer. 2018 Nov 1;18(1):1060.

SNP : rs3790844
Gen o Región : NR5A2

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs3790844GA0.87

Petersen et al. llevaron a cabo un estudio GWAS en 3.851 pacientes con cáncer de páncreas y 3.934 controles de doce estudios de cohorte prospectivos y ocho estudios de casos y controles para identificar loci asociados con el riesgo de cáncer de páncreas. La señal más fuerte fue la del SNP rs3790844 (odds ratio por alelo G 0,77). Este locus se encuentra en el primer intrón del gen NR5A2 (subfamilia de receptores nucleares 5, grupo A, miembro 2) que codifica un receptor nuclear de la subfamilia de fushi tarazu que se expresa en páncreas exocrino, hígado, intestino y ovarios. Por otra parte, NR5A2 también podría contribuir al desarrollo de otros tumores tales como carcinoma hepatocelular y colon. NR5A2 está involucrado en la homeostasis del colesterol y los ácidos biliares, la esteroidogénesis y la proliferación celular.

Recientemente, el metaanálisis publicado por Chen et al. ha demostrado que los genotipos rs3790844 GA o AA podrían reducir el riesgo de cáncer de páncreas en la población caucásica. Desafortunadamente, el mecanismo detrás de este supuesto efecto protector sigue sin estar claro.

Holly E A, Jacobs EJ, Klein a P, LaCroix A. A genome-wide association study identifies pancreatic cancer susceptibility loci on chromosomes 13q22. 1, 1q32. 1 and 5p15. 33. Nature. 2010;42(3):224–8.

Chen Q, Yuan H, Shi GD, Wu Y, Liu DF, Lin YT, Chen L, Ge WL, Jiang K, Miao Y. Association between NR5A2 and the risk of pancreatic cancer, especially among Caucasians: a meta-analysis of case-control studies. Onco Targets Ther. 2018 May 9;11:2709-2723.

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Cáncer de estómago

Cáncer de estómago

Cáncer de estómago

El tumor maligno procedente de las células de la mucosa del estómago se denomina cáncer de estómago o cáncer gástrico.

Aproximadamente entre 90% y 95% de los cánceres del estómago son adenocarcinomas. Cuando se emplean los términos cáncer de estómago o cáncer gástrico casi siempre se refieren a un adenocarcinoma. Estos cánceres se originan en las células que forman la capa más interna del estómago (conocida como la mucosa). Se trata histológicamente de un adenocarcinoma al derivar de células que forman parte de una glándula, las glándulas gástricas. 

El estómago tiene 5 partes:

  • Cardias: la primera porción (la más cercana al esófago).
  • Fondo: la parte superior del estómago próxima al cardias.
  • Cuerpo: la parte principal del estómago, entre las partes superiores e inferiores.
  • Antro: la parte inferior (cercana al intestino), donde se mezclan los alimentos con el jugo gástrico.
  • Píloro: la última parte del estómago que actúa como una válvula para controlar el vaciado del contenido del estómago en el intestino delgado.

Síntomas de cáncer gástrico

En fases precoces de la enfermedad el cáncer gástrico no produce ningún tipo de síntomas por lo que el diagnóstico, en este momento, es generalmente accidental.

Esta es una de las razones por las que este tumor se suele diagnosticar en fases avanzadas de su crecimiento y muy pocas veces en estadios iniciales.

En general, los síntomas que puede provocar el cáncer de estómago son inespecíficos. Los más frecuentes son los siguientes:

  • Dolor en la parte alta del abdomen, zona llamada epigastrio (boca del estómago).
  • Sensación de plenitud tras la comida (el paciente se siente lleno incluso ingiriendo poca cantidad de alimento).
  • En ocasiones pueden aparecer náuseas y vómitos.
  • Pérdida de peso: generalmente provocada por la falta de apetito y la dificultad para comer cantidades normales de alimento.
  • Si el tumor está próximo a un esfínter (el cardias o el píloro) puede disminuir o cerrar la luz del mismo e impedir que el alimento pase al estómago o al intestino (obstrucción). En este caso puede haber disfagia (dificultad al tragar).
  • El tumor, al crecer en profundidad puede afectar a un vaso sanguíneo de la pared del estómago y provocar una hemorragia más o menos importante. Esta sangre suele salir con las heces dando lugar a heces negras o melenas.
  • La pérdida constante de sangre (oculta o no) puede dar lugar a una anemia. Esta anemia se manifiesta por una serie de síntomas como cansancio, falta de aire, palidez, taquicardia (aumento del ritmo cardiaco), etc.

Es importante que sepas que estos síntomas pueden aparecer en otras enfermedades distintas al cáncer, como la úlcera gástrica.

Prevención del cáncer de estómago

Todo factor que aumenta la probabilidad de desarrollar cáncer se denomina factor de riesgo de cáncer, es decir, una persona expuesta a tales factores tiene un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad.

Hoy en día, se conocen algunos de los factores que parecen desempeñar un papel esencial en el desarrollo del cáncer gástrico. Los más destacados son:

  • La edad: La neoplasia gástrica suele presentarse en personas mayores de 50 años
    El género: Los hombres son dos veces más propensos a desarrollar cáncer de estómago que las mujeres.
  • Dieta: Los alimentos curados con sal o ahumados, como los embutidos, aumentan el riesgo de desarrollar este cáncer.
  • Alcohol y tabaco: ambos aumentan el riesgo de cáncer.
  • Antecedentes familiares: las personas que tienen familiares diagnosticados con un cáncer gástrico tienen una probabilidad de 2 a 3 veces mayor que la población general.
  • Enfermedades benignas: algunas pueden considerarse premalignas e incluyen:
  1. Pólipos gástricos: especialmente los de más de 2 cm.
  2. La infección por una determinada bacteria, denominada Helicobacter pylori, se asocia con un mayor riesgo de cáncer gástrico. Puede ser tratada con antibióticos y una vez eliminada, el riesgo disminuye.
  3. La anemia perniciosa que es una enfermedad debida a la deficiencia de vitamina B12. Estos pacientes tienen un riesgo 20 veces mayor de desarrollar cáncer gástrico que las personas que no padecen esta anemia.
  4. Gastritis atrófica crónica: el estómago produce menos ácido gástrico, lo que favorece el desarrollo del cáncer.

Genes implicados en el cáncer de estómago

SNP : rs1801133
Gen o Región : MTHFR

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs1801133GA1.02

El polimorfismo rs1801133 es un SNP en el gen MTHFR, también conocido como C677T, Ala222Val, y A222V. MTHFR codifica una enzima implicada en el metabolismo del folato.

En el metaanálisis llevado a cabo por Boccia et al. a partir de 16 estudios y aproximadamente 2.700 pacientes se observó que los heterocigotos y homocigotos para el alelo rs1801133-T, presentaban un aumento del riesgo de cáncer de estómago de 1,52 y 1,17 veces más, respectivamente, en comparación con personas con el genotipo CC. Los riesgos eran similares entre caucásicos y asiáticos.

Además, Boccia et al. demostraron que el hábito de fumar y el hecho de presentar niveles bajos de folato, presumiblemente debido a dietas bajas en frutas y verduras, posiblemente aumentaba de 1,5 a 2,0 veces más el riesgo de cáncer de estómago en individuos con el genotipo TT. Boccia et al. sugirieron que el aumento de folato en la dieta podría tener un efecto protector frente al riesgo de cáncer de estómago en individuos con el genotipo TT. En el estudio de Galván-Portillo et al., se observó que los pacientes con cáncer de estómago con los genotipos TC y TT y con dietas pobres en vitamina B12 y folato presentaban la tasa de supervivencia más baja apoyando los resultados obtenidos por Boccia et al.

Boccia S, Hung R, Ricciardi G, Gianfagna F, Ebert MP, Fang JY, et al. Meta- and pooled analyses of the methylenetetrahydrofolate reductase C677T and A1298C polymorphisms and gastric cancer risk: a huge-GSEC review. Am J Epidemiol. 2008;167(5):505-16.

Galván-Portillo MV, Oñate-Ocaña LF, Pérez-Pérez GI, Chen J, Herrera-Goepfert R, et al. Dietary folate and vitamin B12 intake before diagnosis decreases gastric cancer mortality risk among susceptible MTHFR 677TT carriers. Nutrition. 2010;26(2):201-8.

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Cáncer de esófago

Cáncer de esófago

Cáncer de esófago

Llamamos cáncer de esófago al tumor maligno derivado de las células de la mucosa de este órgano.

Cuando las células tumorales, con capacidad de invadir los tejidos sanos de alrededor y de alcanzar órganos alejados e implantarse en ellos, están ubicadas en el esófago, hablamos de cáncer de esófago.

El cáncer de esófago puede ser epidermoide, si se origina en las células escamosas (la “piel” que recubre el esófago por dentro), o adenocarcinoma, si se origina en algunas células glandulares (células de la piel del esófago transformadas debido al “esófago de Barrett”, un fenómeno frecuente en las personas que sufren importante reflujo gastroesofágico y no reciben tratamiento).

La mayoría de los cánceres de esófago ocurren en su tercio inferior y en la zona de unión con el estómago. 

Factores de riesgo para sufrir cáncer de esófago

Los principales factores de riesgo de desarrollar cáncer de esófago son:

  • Sexo masculino
  • Edad avanzada
  • Tabaquismo
  • Consumo de alcohol
  • Obesidad
  • Raza negra
  • Ingestión de cáusticos
  • Infección por el virus del papiloma humano
  • Mala nutrición, especialmente falta de consumo de frutas y verduras
  • La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) y el esófago de Barrett (cabe recalcar que la mayoría de las personas que tienen ERGE o esófago de Barrett, especialmente si reciben tratamiento, no desarrollarán cáncer de esófago)
  • Acalasia: es un trastorno motor de la musculatura del esófago que se caracteriza por la ausencia de ondas peristálticas (movimientos que permiten que se desplacen los alimentos por el tubo digestivo). Se ha observado que un 6% de los enfermos de acalasia desarrollan una lesión maligna en el esófago, aunque no se conoce cuál es el mecanismo por el que se incrementa dicho riesgo.
  • Membranas esofágicas o síndrome de Plummer-Vinson: son membranas finas que se desarrollan en el interior del esófago. Se presentan en personas con anemia intensa por falta de hierro y que no reciben tratamiento. La clínica fundamental es la dificultad en la deglución. Las membranas desaparecen una vez solucionada la anemia. Aproximadamente, una de cada 10 personas con esta enfermedad padecerá cáncer de esófago (aunque se desconoce el mecanismo por el que se desarrolla el tumor maligno)
  • Tilosis o síndrome de Howell-Evans: es una rara enfermedad asociada a hiperqueratosis en las palmas y plantas. Es una enfermedad hereditaria ligada al cromosoma 17.

Síntomas

En fases precoces de la enfermedad, el cáncer de esófago, no produce ningún tipo de síntoma, por lo que el diagnóstico, en este momento, es generalmente accidental.

Los síntomas más frecuentes son los siguientes:

  • Disfagia (dificultad para tragar): es el síntoma más común del cáncer de esófago. El paciente nota una dificultad para tragar y la sensación de que un alimento se ha quedado detenido en la garganta o en mitad del tórax. Esta dificultad aparece primero para alimentos sólidos, y según progrese la enfermedad la disfagia será también para líquidos, incluso para la saliva.
  • Pérdida de peso: Generalmente, debido a la imposibilidad de alimentarse adecuadamente, además de producirse una pérdida de apetito y cambios en el metabolismo.
  • Dolor retroesternal: es un síntoma poco frecuente e inespecífico, ya que, puede aparecer en procesos benignos como el reflujo gastroesofágico.
    Si aparece en un enfermo de cáncer de esófago, generalmente es un signo tardío que indica la presencia de un tumor de gran tamaño.
  • Otros síntomas: cuando el tumor alcanza otras estructuras cercanas al esófago puede aparecer disfonía (ronquera), tos o hipo.

Prevención

Cualquier cosa que aumente su probabilidad de desarrollar cáncer se llama factor de riesgo de cáncer, es decir, una persona expuesta a estos factores tiene un mayor riesgo de desarrollar esta enfermedad, y cualquier cosa que disminuya su probabilidad de desarrollar cáncer se llama factor de protección contra el cáncer. No todos los cánceres de esófago pueden prevenirse, pero el riesgo de desarrollar esta enfermedad puede reducirse en gran medida si se evitan ciertos factores de riesgo.

Los siguientes factores de protección pueden disminuir el riesgo de cáncer de esófago: 

  • Evitar el consumo de tabaco y alcohol: Muchos estudios han demostrado que el riesgo de cáncer de esófago es menor en las personas que no consumen tabaco ni alcohol.
  • Dietética: Una dieta alta en frutas y verduras verdes y amarillas y verduras crucíferas (como la col, el brócoli y la coliflor) puede reducir el riesgo de carcinoma de células escamosas del esófago.
  • Evitando las bebidas muy calientes: Hay estudios que han observado un aumento de los riesgos asociados a las bebidas muy calientes. Se cree que se debe a que el calor causa lesiones continuas en el revestimiento del esófago.
  • Drogas antiinflamatorias no esteroideas: Algunos estudios han demostrado que el uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) puede reducir el riesgo de cáncer de esófago. Los AINESs incluyen aspirina y otras drogas que reducen la hinchazón y el dolor. El uso de AINEs, sin embargo, aumenta el riesgo de ataque cardíaco, insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular, sangrado en el estómago y los intestinos, y daño renal.
  • Ablación por radiofrecuencia: La ablación por radiofrecuencia está siendo estudiada en ensayos clínicos para ciertos pacientes con esófago de Barrett. Este procedimiento utiliza ondas de radio para calentar y destruir las células anormales, que pueden convertirse en cáncer.

Generalmente, la mejor medida de prevención es evitar en lo posible los factores de riesgo y hacerse chequeos con un profesional médico si tiene alguno de los síntomas.

Genes implicados en el cáncer de esófago

SNP : rs2274223
Gen o Región : PLCE1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs2274223AG1.11

El SNP rs2274223 está ubicado en el gen PLCE1 (Phospholipase C Epsilon) que produce una enzima fosfolipasa que participa en la producción de inositol trifosfato o IP3 y de diacilglicerol o DAG que son dos mensajeros secundarios implicados en la regulación del crecimiento celular, diferenciación y expresión genética. PLCE1 está regulado por pequeñas GTPasas de las familias Ras y Rho. Se ha visto gracias a estudios GWAS que hay polimorfismos en dicho gen y que son frecuentes en la población general y que podrían estar relacionadas con el riesgo de cáncer de esófago.

Rs2274223 produce el cambio de una adenina (A) por una guanina (G) en el exón 26 del gen PLCE1 lo que genera un cambio aminoacídico de una histidina a una arginina en la posición 1927 de la proteína que posiblemente produce un aumento de la expresión de la enzima.

Se ha visto que el alelo G está fuertemente asociado con un aumento del riesgo de cáncer de esófago en asiáticos.

Ma H, Wang L-E, Liu Z, Sturgis EM, Wei Q. Association between novel PLCE1 variants identified in published esophageal cancer genome-wide association studies and risk of squamous cell carcinoma of the head and neck. BMC Cancer. 2011;11(1):258.

Wang LD, Zhou FY, Li XM, Sun LD, Song X, Jin Y, et al. Genome-wide association study of esophageal squamous cell carcinoma in Chinese subjects identifies susceptibility loci at PLCE1 and C20orf54. Nat Genet. 2010 Sep;42(9):759-63.

Abnet CC, Freedman ND, Hu N, Wang Z, Yu K, Shu XO, et al. A shared susceptibility locus in PLCE1 at 10q23 for gastric adenocarcinoma and esophageal squamous cell carcinoma. Nat Genet. 2010 Sep;42(9):764-7.

SNP : rs6505162
Gen o Región : NSRP1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs6505162AC0.95

Los microARNs pueden actuar como oncogenes o supresores de tumores y modular la expresión de aproximadamente un tercio de todos los genes humanos.

En el estudio de casos y controles llevado a cabo por Ye et al. se evaluó la posible relación entre el riesgo de cáncer de esófago y 41 polimorfismos en 26 genes relacionados con microARNs en caucásicos. El hallazgo más notable fue que el alelo C del polimorfismo rs6505162, que se encuentra en la región pre-mir423, estaba asociado con una reducción del riesgo de cáncer de esófago con una odds ratio del 0,64. Además, los autores descubrieron que el efecto protector era significativo sólo para personas menores de 64 años, independientemente del sexo y de si eran fumadores o no. Dicho estudio fue el primero en evidenciar la relación entre polimorfismos que afectan a miRNAs y el cáncer de esófago.

Ye Y, Wang KK, Gu J, Yang H, Lin J, Ajani JA, et al. Genetic variations in microRNA-related genes are novel susceptibility loci for esophageal cancer risk. Cancer Prev Res (Phila). 2008 Nov;1(6):460-9.

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Cáncer oral y de garganta

Cáncer oral y de garganta

Cáncer oral y de garganta

El cáncer oral y/o cáncer de garganta se produce cuando las células tumorales están ubicadas en los tejidos de la boca, nariz o garganta.

Es más frecuente en hombres a partir de los 40 años, aunque la frecuencia en mujeres está en aumento. También es más frecuente entre la raza negra.

La mayoría de cánceres orales y cánceres de garganta son carcinomas de células escamosas, es decir, de células de la piel que recubren dichas estructuras. 

Tipo de cáncer oral

Existen 4tipos de cánceres en esta localización:

  • Cáncer de nasofaringe. La nasofaringe es la porción de vía aérea situada detrás de la cavidad nasal, que conecta ésta con el resto de la garganta.
  • Cáncer de orofaringe y cavidad oral. La cavidad oral incluye la boca y la lengua. La orofaringe incluye la porción media de la garganta, conectando nasofaringe e hipofaringe.
  • Cáncer de laringe e hipofaringe. La laringe es un órgano del cuello con forma de tubo que forma parte de la garganta y comunica ésta con la tráquea. La hipofaringe se sitúa al fondo y debajo de la boca, conectando la garganta con el esófago.
  • Cáncer de glándulas salivares. Las glándulas salivares están ubicadas en la profundidad de la boca.

Síntomas

Las personas que padecen alguna de estas enfermedades padecen a menudo algunos de los siguientes síntomas:

  • Hinchazón o dolor que no se resuelve.
  • Una lesión roja o placa blanca en la boca que no cicatriza.
  • Nódulos o masas en el cuello.
  • Irritación de garganta crónica.
  • Mal aliento, no explicado por mala higiene bucodental.
  • Ronquera o cambios en la voz.
  • Obstrucción o congestión nasal persistente.
  • Sangrados nasales frecuentes o muy abundantes.
  • Dificultad para respirar, tragar, o dolor en la deglución.
  • Visión doble.
  • Entumecimiento de alguna zona de la cabeza o cuello.
  • Dolor en la masticación, al tragar, o al movilizar la lengua.
  • Dolor en el oído o la mandíbula.
  • Saliva con sangre.
  • Pérdida de piezas dentales o problemas en el ajuste de la dentadura.
  • Pérdida de apetito.
  • Pérdida de peso no explicada.
  • Cansancio generalizado.

Es importante recalcar que son síntomas poco específicos y en la mayoría de casos no asociados al cáncer. No obstante, en personas a partir de los 40-50 años, especialmente si son fumadores o bebedores, es conveniente prestarles atención y realizarse exámenes de salud periódicos.

Prevención del cáncer oral

Las medidas preventivas para el cáncer oral y de garganta se centran en evitar los factores de riesgo, que pueden incluir:

  • El consumo de tabaco, incluyendo el tabaco para fumar y masticar: Alrededor del 85% de los cánceres de cabeza y cuello se desarrollan en los fumadores. Fumar es el principal factor de riesgo de este cáncer. La marihuana también se ha relacionado con un aumento del cáncer de garganta. El efecto cancerígeno del tabaco aumenta si se combina con el consumo de alcohol.
  • Uso excesivo de alcohol
  • La exposición prolongada al sol: causa cáncer en los labios y en la piel de la cabeza y el cuello
  • El virus del papiloma humano (VPH): la infección de transmisión sexual más común
  • El virus de Epstein-Barr (VEB): vinculado a la mononucleosis y al cáncer de nasofaringe
  • Poca higiene dental
  • Una dieta carente de frutas y verduras, especialmente baja en vitaminas A y B
  • Los contaminantes en el medio ambiente o en el lugar de trabajo
  • La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE)

Genes implicados

SNP : rs1229984
Gen o Región : ADH1B

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs1229984CC1.03

La vía de la alcohol deshidrogenasa (ADH) incluye siete genes ADH distintos, que componen un grupo de genes candidatos a estar relacionados con el riesgo de cáncer del tracto aerodigestivo superior (UADT; del inglés “aerodigestive tract cancer”) que incluye tumores malignos de la cavidad oral, faringe, laringe y esófago. El gen ADH1B codifica para una de las principales enzimas involucradas en la desintoxicación de alcohol que oxida el etanol en acetaldehído. Posteriormente, el acetaldehído, que es tóxico, se metaboliza en acetato a través de la aldehído deshidrogenasa o ALDH2.

Hashibe et al. (2008) realizaron un estudio en el que se agruparon 3.800 casos de cáncer aerodigestivo y 5.200 controles de tres estudios individuales, todos coordinados por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer. La asociación más fuerte con el riesgo de UADT fue la del SNP rs1229984 (R48H) ubicado en el gen de la alcohol deshidrogenasa ADH1B con una odds ratio (OR) de 0,59. Se ha demostrado que los heterocigotos CT y los homocigotos TT metabolizan el etanol hasta 100 veces más rápido que el homocigoto común rs1229984 CC, esto permitiría una eliminación más rápida del etanol, y por lo tanto una menor exposición local a dicho tóxico, aportando un posible efecto protector (Guo et al., 2012; Hashibe et al., 2008).

En el metaanálisis llevado a cabo por Guo et al., en el cual se incluyeron las muestras de 8.539 casos de UADT y 15.713 controles, procedentes de dieciocho estudios, corroboró la asociación entre rs1229984 y el cáncer del UADT. Además, el estudio indicó que los bebedores con el genotipo ADH1B CT tenían 4,85 veces más riesgo de UADT. Sin embargo, entre los no bebedores, no hubo pruebas sólidas de un aumento del riesgo (OR 1,13). Los bebedores con genotipo CC mostraron un riesgo notablemente elevado (OR 18,48). Estos resultados resaltan la importancia que tiene el genotipo ADH1B rs1229984 y el consumo de alcohol a la hora de definir el riesgo individual de UADT.

Hashibe M, McKay JD, Curado MP, Oliveira JC, Koifman S, Koifman R, et al. Multiple ADH genes are associated with upper aerodigestive cancers. Nat Genet. 2008;40(6):707–9.

Guo H, Zhang G, Mai R. Alcohol dehydrogenase-1B Arg47His polymorphism and upper aerodigestive tract cancer risk: a meta-analysis including 24,252 subjects. Alcohol Clin Exp Res. 2012 Feb;36(2):272-8.

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Cáncer de tiroides

Cáncer de tiroides

Cáncer de tiroides

La glándula tiroides es un órgano ubicado en la base de la garganta que produce hormonas que ayudan a controlar la frecuencia cardíaca, la presión arterial, la temperatura del cuerpo y el peso.

En el tiroides pueden aparecer bultos o nódulos, que pueden corresponder a tumores benignos (o no cancerosos) o malignos (cancerosos). 

La mayoría (el 95%) de los tumores del tiroides son tumores benignos.

El pronóstico para los pacientes con cáncer de tiroides es usualmente excelente.

Además, una vez que se trata al paciente los resultados son muy buenos: la mayoría de los canceres de tiroides se eliminan totalmente con cirugía y un tratamiento de seguimiento.

Síntomas del cáncer de tiroides

El síntoma más frecuente de cáncer de tiroides es un nódulo que se nota en el cuello. En este caso se puede ver o palpar  una protuberancia o nódulo en la parte anterior del cuello. 

Afortunadamente, la mayoría de las veces, los nódulos son benignos; sólo 1 de cada 20 nódulos resulta ser maligno.

En otras ocasiones pueden aparecer otros síntomas menos frecuentes:

  • Dolor en la zona anterior del cuello.
  • Dificultad para tragar, dificultad para respirar o ronquera.
  • Presencia de ganglios en las zonas más laterales del cuello, que suelen ser indoloros. 

Es importante saber que estos síntomas también pueden aparecer asociados a otras enfermedades distintas al cáncer.

Prevención

La mayoría de las personas con cáncer de tiroides no tienen factores de riesgo conocidos; por lo tanto, no es posible prevenir la mayor parte de los cánceres de tiroides.  Aun así, es importante tratar de evitar los factores de riesgo asociados.

La exposición a tratamientos de radiación, especialmente en la infancia, aumenta el riesgo de cáncer de tiroides y no debe utilizarse a menos que sea absolutamente necesario.

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Genes implicados en el cáncer de tiroides

SNP : rs965513
Gen o Región : 9q22.33

El SNP rs965513 en 9q22, se ha relacionado principalmente con el cáncer papilar de tiroides. Este polimorfismo reside a aproximadamente 60 kb del gen FOXE1, en un intrón del gen PTCSC2 o gen candidato de susceptibilidad a PTC (papillary thyroid carcinoma) 2. Cada copia del alelo A podría aumentar el riesgo de cáncer de tiroides en 1,75 veces.

El genotipo rs965513 AA se ha asociado significativamente con una disminución de la expresión de FOXE1, PTCSC2 y el receptor de la hormona estimulante de la tiroides (TSHR) en tejido tiroideo no afectado de pacientes con cáncer tiroideo (He et al., 2015).

Gudmundsson J, Sulem P, Gudbjartsson DF, Jonasson JG, Sigurdsson A, Bergthorsson JT, et al. Common variants on 9q22.33 and 14q13.3 predispose to thyroid cancer in European populations. Nat Genet. 2009;41(4):460–4.

He H, Li W, Liyanarachchi S, Srinivas M, Wang Y, Akagi K, et al. Multiple functional variants in long-range enhancer elements contribute to the risk of SNP rs965513 in thyroid cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(19):6128-33.

SNP : rs944289
Gen o Región : 14q13.3

El primer GWAS de cáncer de tiroides se publicó en 2009, por Gudmundsson et al. Analizaron 192 y 37,196 casos y controles islandeses, respectivamente, seguidos de un estudio de replicación en individuos de ascendencia europea. Las asociaciones más fuertes se encontraron para el alelo rs965513-A y el alelo rs10759944-A, con una odds ratio de 1,77 para ambas variantes.

El polimorfismo rs944289 se encuentra en 14q13.3, cerca del NKX2-1 que tiene un papel en el desarrollo de la tiroides, su expresión suele estar alterada en los tumores de tiroides.

Gudmundsson J, Sulem P, Gudbjartsson DF, Jonasson JG, Sigurdsson A, Bergthorsson JT, et al. Common variants on 9q22.33 and 14q13.3 predispose to thyroid cancer in European populations. Nat Genet. 2009;41(4):460–4.

SNP : rs2145418
Gen o Región : 1p12

En el estudio de casos y controles realizado por Baida et al., encontraron que el rs2145418 ubicado en la región 1p12 estaba asociado con el riesgo de cáncer de tiroides en dos muestras de 202 individuos sanos y 227 pacientes con cáncer de tiroides procedentes de España. Mostraron que la presencia de un solo alelo C es suficiente para aumentar en 5 veces el riesgo de cáncer de tiroides y que los individuos homocigotos CC presentaban 9 veces más riesgo de cáncer de tiroides.

Baida A, Akdi M, Lez-Flores EG, Galofre P, Marcos R, Zquez AV. Strong association of chromosome 1p12 loci with thyroid cancer susceptibility. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008;17(6):1499–504.

SNP : rs1867277
Gen o Región : FOXE1

Entre los casos de cáncer de tiroides, el carcinoma papilar de tiroides es el subtipo más frecuente y representa entre el 80 y el 85% de los casos, seguido del carcinoma folicular de tiroides (5-10% de los casos). Varios SNPs se han relacionado con el cáncer de tiroides en genes de baja penetrancia como FOXE1. Este gen codifica el factor de transcripción FoxE1 que interactúa con los nucleosomas y modifica la estructura de la cromatina. FoxE1 tiene un papel en la respuesta hormonal en la glándula tiroides, sin embargo, su regulación sigue sin estar clara (Landa et al., 2009). Varios autores has encontrado una relación que alcanza significancia estadística GWAS entre el gen FOXE1 y el cáncer de tiroides (Hwangbo et al., 2018).

En el estudio realizado por Landa et al., demostraron que el polimorfismo rs1867277, en la región 5’ UTR de FOXE1, afecta la transcripción génica cuando el alelo rs1867277-A está presente. El estudio se realizó en series españolas de 615 casos y 525 controles, y los resultados se validaron en una segunda etapa de 482 pacientes y 532 controles de Italia.

Hwangbo Y, Park YJ. Genome-Wide Association Studies of Autoimmune Thyroid Diseases, Thyroid Function, and Thyroid Cancer. Endocrinol Metab (Seoul). 2018;33(2):175-184.

Landa I, Ruiz-Llorente S, Montero-Conde C, Inglada-Pérez L, Schiavi F, Leskelä S, et al. The variant rs1867277 in FOXE1 gene confers thyroid cancer susceptibility through the recruitment of USF1/USF2 transcription factors. PLoS Genet. 2009;5(9):5–10.

 

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