Esquizofrenia

Esquizofrenia

La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico crónico severo e incapacitante que afecta a cerca de un 1% de la población. Las personas con este trastorno pueden escuchar voces que otros no escuchan, pensar que los demás pueden leer su mente, controlar sus pensamientos o confabular para hacerles daño. Esto puede causar temor y convertir a los afectados en personas retraídas y fácilmente irritables.

Los síntomas, como las alucinaciones y los delirios, comienzan generalmente entre los 16 y los 30 años y los hombres tienden a experimentar los síntomas un poco antes que las mujeres.

La esquizofrenia afecta a hombres y mujeres por igual. En la mayoría de los casos las personas no desarrollan la esquizofrenia después de los 45 años.

Síntomas de esquizofrenia

Los síntomas de la esquizofrenia se clasifican en tres categorías principales:

  • Síntomas positivos: incluyen los comportamientos psicóticos, es decir, contenido mental irreal generado o percibido por el paciente como real y que pueden aparecer y desaparecer. Pueden ser casi imperceptibles o llegar a ser intensos. Incluyen las alucinaciones auditivas, percibidas como “voces”, que es la alucinación más común en la esquizofrenia.
  • Síntomas negativos: se asocian con la interrupción de las emociones y los comportamientos normales. Son más difíciles de reconocer. Las personas que tienen síntomas negativos necesitan ayuda con las tareas diarias.
  • Síntomas cognitivos. Son más sutiles (problemas de memoria, concentración…) y hacen difícil llevar una vida normal y pueden causar gran angustia emocional.

Prevención de la esquizofrenia

Se desconocen las causas exactas de la esquizofrenia, aunque se sabe que hay varios factores que contribuyen a su aparición. El más conocido es la predisposición genética:

El 10% de las personas con esquizofrenia tienen un familiar cercano (padres, hermanos) que ha sido diagnosticado con ella. También se han identificado diversas mutaciones relacionadas con el desarrollo de la enfermedad, no obstante, el mapa genético de la esquizofrenia todavía se está estudiando.

Por otra parte, es posible que distintas interacciones, como las infecciones virales y los factores psicosociales, aumenten el riesgo de padecer esquizofrenia. Hay factores desencadenantes que pueden evitarse fácilmente, pero parece que los factores hereditarios influyen considerablemente en el desarrollo de la enfermedad, lo que dificulta su prevención.

  • Las personas cuyos padres padecen o han padecido esquizofrenia tienen predisposición genética.
  • Los factores sociales y psíquicos como el trauma, el estrés y las situaciones difíciles también pueden contribuir a la aparición de la enfermedad. Las personas con predisposición genética deben evitar el estrés en la medida de lo posible
  • Las personas con una predisposición genética también pueden evitar los episodios esquizofrénicos evitando el consumo de drogas, especialmente los alucinógenos como el LSD pueden desencadenar psicosis esquizofrénica.

Genes implicados en la esquizofrenia

SNP : rs2270641
Gen o Región : SLC18A1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs2270641TT0.75

El polimorfismo rs2270641 está situado en el gen SLC18A1. Este, codifica par la proteína vesicular monoamina 1, una proteína de membrana de las vesículas sinápticas que participa en la transferencia de monoaminas como la dopamina, serotonina o epinefrina. Un defecto en esta proteína se relaciona con desórdenes mentales como la esquizofrenia o el trastorno bipolar.

En un estudio llevado a cabo en 62 pacientes europeos con esquizofrenia concluyó que la frecuencia de homocigotos rs2270641(G/G) era significativamente más alta en los enfermos. El odds ratio reportado para estos homocigotos fue de 3.74 (CI: 1.7-8.2).

Lohoff FW, Weller AE, Bloch PJ, Buono RJ, Doyle G A, Ferraro TN, et al. Association between polymorphisms in the vesicular monoamine transporter 1 gene (VMAT1/SLC18A1) on chromosome 8p and schizophrenia. Neuropsychobiology. 2008;57(1-2):55–60.

SNP : rs7341475
Gen o Región : RELN

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs7341475GG1.1

Según la OMS (Organización Mundial de la salud), la esquizofrenia es relativamente más frecuente en hombres que en mujeres. Además, los datos parecen indicar que los hombres comienzan con la sintomatología a una edad más temprana. A pesar de los datos, en la actualidad se desconoce la causa de este sesgo.

El SNP rs7341475 se identificó como factor de riesgo asociado a esquizofrenia en un estudio basado en 2274 casos de pacientes enfermos, y resultó estar vinculado al sexo femenino. Concretamente, el riesgo estimado para los homocigotos rs7341475(G/G) es 1.58.

Este SNP está localizado en el gen RELN que codifica para la proteína reelina. Ésta se encuentra principalmente en el cerebro y es crucial para la regulación de los procesos de migración neuronal y posicionamiento en el desarrollo de este órgano. Defectos en esta proteína se han relacionado con la alteración funcional que sufren los neurotransmisores de dopamina en la esquizofrenia.

Shifman S, Johannesson M, Bronstein M, Chen SX, Collier D A, Craddock NJ, et al. Genome-wide association identifies a common variant in the reelin gene that increases the risk of schizophrenia only in women. PLoS Genet. 2008;4(2).

SNP : rs4129148
Gen o Región :  Xp22.33

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs4129148GG0.8

El rs4129148 se encuentra localizado en la región conocida como región pseudoautosómica. Se trata de regiones homólogas presentes tanto en el cromosoma X como en el Y donde cualquier gen dentro de ellas se hereda de forma autosómica. En concreto, el SNP se encuentra cerca del gen CSF2RA, que codifica para la subunidad alfa del receptor heterodimérico para el factor 2 estimulador de colonias de macrófagos.

Este polimorfismo ha sido asociado con la esquizofrenia en un estudio de tipo GWAS, que suponen una herramienta muy útil para la identificación de genes vinculados con las principales enfermedades humanas. En concreto, el odds ratio calculado para el alelo de riesgo rs4129148(G), orientado según dbSNP, es de 3.23 (CI: 2.04-5.15).

Lencz T, Morgan T V, Athanasiou M, Dain B, Reed CR, Kane JM, et al. Converging evidence for a pseudoautosomal cytokine receptor gene locus in schizophrenia. Mol Psychiatry. 2007;12(6):572–80.

SNP : rs9960767
Gen o Región : TCF4

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs9960767AA0.98

El SNP rs9960767 se encuentra localizado en el gen TCF4. Recientemente se ha demostrado, en un meta-análisis a gran escala, el vínculo entre el gen TCF4 y la esquizofrenia. Este gen codifica para el factor de transcripción 4 que actúa sobre los enhancers de determinados genes de inmunoglobulinas para controlar su transcripción. Está involucrado en el desarrollo neurológico fetal, concretamente en la diferenciación neural temprana. El odds ratio obtenido para el alelo de riesgo rs9960767(C), orientado según dbSNP, es de 1.23.

Los estudios han demostrado que los pacientes con esquizofrenia muestran una alteración del sistema atencional. Para evaluar esto, se utiliza lo que se conoce como inhibición prepulso (IPP) que evalúa la presencia de una marcada inhibición de la respuesta motora reflexiva ante un estímulo auditivo sorprendente. Los estudios preliminares muestran que, los ratones transgénicos que sobreexpresan TCF4 en el cerebro exhiben una reducción de la IPP y que esto es heredable.

Stefansson H, Ophoff R A, Steinberg S, Andreassen O A, Rujescu D, Werge T, et al. Common variants conferring risk of schizophrenia. Nature. 2009 Aug 6;460(7256):744-7

SNP : rs6932590
Gen o Región : 6p22.1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs6932590TC0.92

El rs6932590 es un SNP que se postula que tiene un papel en conferir una mayor susceptibilidad a la esquizofrenia. Dicho polimorfismo se encuentra localizado en la región del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) en el cromosoma 6, una región que codifica varios genes con funciones importantes en la autoinmunidad, como antígenos leucocitarios humanos.

Específicamente, rs6932590 se encuentra en una región intergénica entre el gen PRSS16 (una serina proteasa expresada en el timo que juega un papel fundamental en la selección de células T) y POM121L2 (una glicoproteína de membrana).

En un estudio de tipo GWAS a gran escala que examinó diferentes genotipos y su posible asociación con la esquizofrenia se encontró que los SNP localizados en la región MHC rs6913660, rs13219354, rs6932590, rs13211507 y rs3131296 mostraban una asociación significativa con la patología. En concreto, el rs6932590 fue el que mostró la asociación más fuerte con un odds ratio asociado al alelo de riesgo T (orientado según dbSNP) de 1.16.

Tras este, otros estudios han puesto de manifiesto también la asociación de este SNP con la esquizofrenia.

Los estudios que se han llevado a cabo hasta el momento no han encontrado diferencias en los niveles de expresión de este gen aunque se postula que podrían estar afectados tempranamente en el desarrollo, momento en el que son más difíciles de cuantificar.

Stefansson H, Ophoff R A, Steinberg S, Andreassen O A, Rujescu D, Werge T, et al. Common variants conferring risk of schizophrenia. Nature. 2009 Aug 6;460(7256):744-7

SNP : rs1344706
Gen o Región : ZNF804A

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs1344706CA0.97

rs1344706 es un SNP localizado en el gen ZNF804A, que codifica para una proteína de la familia de las Zinc finger proteins con el mismo nombre. Se trata de una proteína de unión a ADN cuya función no está del todo clara aunque se ha descrito que regula la expresión del gen ATXN1 cuya disfunción se relaciona con patologías como la ataxia espinocerebelar y otros tipos de disfunción neural.

Un estudio de tipo GWAS, que suponen un herramienta muy útil para evaluar la asociación de determinados genes con las enfermedades humanas más comunes, formado por 479 casos de pacientes con esquizofrenia diagnosticada y 2937 controles, y posteriores meta-análisis, pusieron de manifiesto la asociación entre el rs1344706 y esta enfermedad. Este SNP ha sido también asociado con otras patologías mentales como la psicosis o el trastorno bipolar. En concreto, el odds ratio estimado para el alelo de riesgo rs1344706(A), orientado según dbSNP, es 1.19.

Donohoe G, Morris DW, Corvin A. The psychosis susceptibility gene ZNF804A: Associations, functions, and phenotypes. Schizophr Bull. 2010;36(5):904–9.

SNP : rs6277
Gen o Región : DRD2

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs6277GG1.23

El polimorfismo rs6277 (también conocido como c.957C>T o  p.Pro319Pro) es uno de varios SNPs localizados en el gen receptor de dopamina DRD2. Polimorfismos en este gen se han relacionado de forma recurrente con la esquizofrenia.

 En concreto, el rs6277 fue asociado con esta condición inicialmente en un estudio llevado a cabo en más de 300 pacientes esquizofrénicos de la población rusa. En este se identificó el alelo G, orientado según dbSNP, como alelo de riesgo, asignándole un odds ratio a los heterocigotos de 1.42 (CI: 1.26-1.61) y a los homocigotos de 1.6 (CI: 1.32-1.95). Tras este estudio se han realizado otros que han llegado a conclusiones similares evidenciando la asociación de la variante c.957C>T con la esquizofrenia.

Monakhov M, Golimbet V, Abramova L, Kaleda V, Karpov V. Association study of three polymorphisms in the dopamine D2 receptor gene and schizophrenia in the Russian population. Schizophr Res. 2008;100(1-3):302–7.

SNP : rs464049
Gen o Región : SLC6A3

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs464049GG0.37

El SNP rs464049 está localizado en el gen SLC6A3 que codifica para el transportador activo de dopamina, una proteína integral de la membrana celular de las neuronas dopaminérgicas cuya función es transportar el neurotransmisor desde el espacio presináptico al interior celular. Mutaciones en este gen se han relacionado con patologías graves como el parkinsonismo infantil.

En un estudio llevado a cabo en la población croata se asoció el aleo A del rs464049 con un aumento del riesgo de padecer esquizofrenia. Sin embargo, debido al limitado número de pacientes estudiados, se necesitan más estudios de corroboren esta asociación.

De cualquier forma, cabe resaltar que determinadas variantes genéticas, localizadas en genes implicados en la vía dopaminérgica, están asociadas de manera significativa con la esquizofrenia en poblaciones de ascendencia caucásica.

Talkowski ME, Kirov G, Bamne M, Georgieva L, Torres G, Mansour H, et al. A network of dopaminergic gene variations implicated as risk factors for schizophrenia. Hum Mol Genet. 2008 Mar 1;17(5):747-58. Epub 2007 Nov 27.

SNP : rs1801028
Gen o Región : DRD2

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs1801028GG0.98

El polimorfismo rs1801028 es un SNP localizado en el gen DRD2, que codifica para el receptor de dopamina D2 y que activa ante la presencia de este neurotransmisor. Los estudios muestran que este receptor se expresa especialmente en el giro dentado del hipocampo y podría estar involucrado en procesos como la plasticidad sináptica y la memoria.

En concreto, un meta-análisis que comprende 27 muestras y más de 3.707 pacientes con esquizofrenia concluyó que los individuos heterocigotos para el SNP rs1801028 (C/G), presentaban un mayor riesgo de padecer esquizofrenia que los homocigotos, tanto rs1801028 (C/C) como rs1801028 (G/G). El odds ratio para estos fue de 1.4.

Además del anterior, otros estudios han vinculado también este polimorfismo con la esquizofrenia. Por ejemplo, otro meta-estudio llevado a cabo en más de 9000 pacientes que llegó a las mismas conclusiones que el anterior asignando un odds ratio a los heterocigotos de 1.43 (CI: 1.16-1.78).

Glatt SJ, Jönsson EG. The Cys allele of the DRD2 Ser311Cys polymorphism has a dominant effect on risk for schizophrenia: evidence from fixed- and random-effects meta-analyses. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2006 Mar 5;141B(2):149-54.

SNP : rs11246226
Gen o Región : DRD4

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs11246226AC0.73

La esquizofrenia es una de las enfermedades mentales más severas y es padecida por un 1% de la población mundial. Se trata de una enfermedad multifactorial en la que intervienen tanto factores ambientales como genéticos. Se calcula que la heredabilidad de la enfermedad ronda el 50% y el riesgo de padecerla, cuando un familiar de primer grado la padece, es diez veces superior. Las evidencias parecen indicar que no existe un único gen responsable si no que sería el efecto acumulativo de varios genes mutados, además de los factores ambientales, los posibles desencadenantes.

El SNP rs11246226 se encuentra localizado en el gen DRD4, que codifica para el receptor de dopamina D4. Este receptor es activado por la presencia de dopamina, un neurotransmisor con importantes funciones neuronales, y ha sido relacionado con una diversidad de trastornos como la esquizofrenia, el trastorno bipolar, enfermedad de Parkinson o la anorexia nerviosa.

En concreto, este SNP rs11246226, se identificó como factor de riesgo en un estudio llevado a cabo en la población croata en el que participaron 131 pacientes y 104 sujetos control. En este estudio, el alelo C (orientado según dbSNP) se consideró de efecto protector asignándosele un odds ratio de 0.40 (CI: 0.17-0.95).

Pal P, Mihanović M, Molnar S, Xi H, Sun G, Guha S, et al. Association of tagging single nucleotide polymorphisms on 8 candidate genes in dopaminergic pathway with schizophrenia in Croatian population. Croat Med J. 2009;50(4):361–9.