Enfermedad de Parkinson

Enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo en el que existe una alteración crónica y progresiva de las células del cerebro que regulan los movimientos del cuerpo. Suele comenzar alrededor de los 60 años, pero puede aparecer antes, y es mucho más común entre los hombres que entre las mujeres. 

No existe una cura para la enfermedad de Parkinson y su causa es desconocida en la mayoría de casos, aunque algunas veces puede ser secundaria a otras alteraciones, como problemas en los vasos sanguíneos del cerebro. A pesar de que actualmente no se dispone un tratamiento definitivo, existen diversas terapias que ayudan a mejorar enormemente los síntomas.

Síntomas de Parkinson

Los cuatro síntomas principales son temblor (en las manos, los brazos, las piernas y la mandíbula o la cabeza), rigidez (agarrotamiento de las extremidades y el tronco), bradicinesia (lentitud en los movimientos) e inestabilidad postural (deterioro del equilibrio). Estos síntomas generalmente comienzan gradualmente y empeoran con el tiempo, aunque no necesariamente aparecen al mismo tiempo ni son específicos de esta enfermedad. A medida que se vuelven más pronunciados, los pacientes pueden tener dificultad para caminar, hablar o completar otras tareas sencillas.

La enfermedad de Parkinson puede acompañarse de gran variedad de síntomas no motores, fundamentalmente deterioro cognitivo (problemas de memoria, enlentecimiento y fallos en el pensamiento u otras manifestaciones) y trastornos del ánimo, como la depresión.

Prevención de Parkinson

Aunque algunos casos de enfermedad de Parkinson son hereditarios y pueden estar causados por mutaciones genéticas, en muchos casos, la enfermedad es esporádica (no hereditaria).

Desafortunadamente, no hay una forma efectiva de prevenirla.

Actualmente, las analíticas de sangre o de laboratorio no resultan eficaces a la hora de establecer el diagnóstico de la EP esporádica y, por lo tanto, el diagnóstico de la enfermedad se basa en la historia clínica del paciente y los datos obtenidos a partir de exámenes neurológicos.

Heredabilidad de la enfermedad de Parkinson

La heredabilidad del Parkinson es relativamente baja, pero un estudio reciente estima que, en las poblaciones europeas, se encuentra alrededor del 27 %. Esto significa que el medio ambiente juega generalmente un papel más importante que la propia genética en la determinación del riesgo que tiene una persona para padecer la enfermedad. Sin embargo, un pequeño tanto por cien de los casos de Parkinson es atribuible a mutaciones raras en unos pocos genes que confieren una probabilidad mucho más elevada de desarrollar la enfermedad.

Klein et al (2007). “Deciphering the role of heterozygous mutations in genes associated with parkinsonism.”Lancet Neurol6(7):652-62.

Wirdefeldt et al (2004). “No evidence for heritability of Parkinson disease in Swedish twins.”Neurology63(2):305-11.

Tanner et al (1999). “Parkinson disease in twins: an etiologic study.”JAMA281(4):341-6.

Mizuno et al (2008). “Progress in the pathogenesis and genetics of Parkinson´s disease.”Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci363(1500):2215-27.

Genes relacionados con el desarrollo de Parkinson

SNP : rs356219
Gen o Región : SNCA

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs356219AG1.04

El SNP rs356219 se encuentra en el extremo 3’ del gen SNCA que codifica para la alfa-sinucleína. Se trata de una proteína que forma parte de la familia de las sinucleínas y participa en la transmisión sináptica y el tráfico de membranas. Dichas proteínas, además de tener un papel relevante en la enfermedad de Parkinson (EP), parece ser, que son uno de los componentes principales que se acumulan en las placas de amiloide en la enfermedad de Alzheimer.

En la población general se ha visto que el polimorfismo rs356219 (A/G) está significativamente asociado con un aumento del riesgo de EP (Mata et al., 2011). Los individuos con una copia del alelo G (genotipo AG) podrían tener 1,3 veces más riesgo de EP, mientras que, aquellas personas con dos copias del alelo G (genotipo GG) tendrían casi el doble de probabilidades de desarrollar EP en comparación con los individuos con el genotipo AA (Hou et al., 2019).

Mata IF, Yearout D, Alvarez V, Coto E, de Mena L, Ribacoba R, et al. Replication of MAPT and SNCA, but not PARK16-18, as susceptibility genes for Parkinson´s disease. Mov Disord. 2011 Apr;26(5):819-23.

SNP : rs3758549
Gen o Región : 10q24.32

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs3758549GG1.12

El gen PITX3 (paired-like homeodomain 3) codifica para un factor de transcripción que se expresa en las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra ventral. Se ha visto en ratones deficientes en PITX3 presentan problemas cognitivos que se asemejan a los síntomas cognitivos que se observan en pacientes con la enfermedad de Parkinson (EP).

El polimorfismo rs3758549, se sitúa en la región promotora de PITX3 y se ha asociado en múltiples estudios con la predisposición a desarrollar EP. En el estudio de Fuchs et al. se observó que las personas que tenían dos copias del alelo rs3758549-G presentaban un aumento del riesgo de EP en comparación con los individuos con los genotipos AG y AA. En este mismo estudio, los autores observaron que los portadores del alelo minoritario A (genotipos AG y AA) tenían menor riesgo de desarrollar EP.

Se piensa que el efecto de rs3758549 en el riesgo de EP se daría sobre todo en la población asiática, mientras que en caucásicos no hay estudios concluyentes (Liu et al., 2019).

Fuchs J, Mueller JC, Lichtner P, Schulte C, Munz M, Berg D, et al. The transcription factor PITX3 is associated with sporadic Parkinson’s disease. Neurobiol Aging. 2009;30(5):731-8.

Liu JB, Leng JL, Wang YG, Zhang Y, Tang TY, Tao LH, et al. Investigation of Nonmotor Symptoms in First-Degree Relatives of Patients with Different Clinical Types of Parkinson’s Disease. Parkinsons Dis. 2019;2019:1654161.

SNP : rs9652490
Gen o Región : LINGO1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs9652490AA1.2

El gen LINGO1 (“leucine rich repeat and Ig domain containing 1”) se expresa exclusivamente en el sistema nervioso central, y regula negativamente la supervivencia neuronal. Se ha visto en modelos animales deficientes en este gen, que la supervivencia neuronal se ve notablemente aumentada. Hay modelos en los cuales se ha visto que la inhibición de LINGO disminuye la muerte de neuronas dopaminérgicas. Otro hallazgo interesante es que la expresión de LINGO está aumentada en las neuronas de la sustancia nigra de los pacientes con Parkinson (Wu et al., 2012).

Vilariño-Güell et al., realizaron el primer estudio de replicación de la asociación de LINGO1 (rs9652490) con el riesgo de EP y además observaron que este loci también está relacionado con el riesgo de temblor esencial. Vilariño-Güell et al. fueron los primeros en señalar este posible vínculo entre ambas patologías y concluyeron que el alelo rs9652490-A (alelo más frecuente en la población general) podría ser un factor de riesgo de EP, especialmente en aquellas personas con el genotipo AA.

Vilariño-Güell C, Ross OA, Wider C, Jasinska-Myga B, Cobb SA, Soto-Ortolaza AI, et al. LINGO1 rs9652490 is associated with essential tremor and Parkinson disease. Parkinsonism Relat Disord. 2010;16(2):109-11.

Wu Y, Wang X, Xu W, Liu W, Fang F, Ding J, et al. Genetic variation in LINGO-1 (rs9652490) and risk of Parkinson’s disease: twelve studies and a meta-analysis. Neurosci Lett. 2012;522(1):67-72.

SNP : rs10513789
Gen o Región : MCCC1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs10513789GT0.87

Aunque las causas de la enfermedad de Parkinson (EP) se cree que son principalmente ambientales, los estudios realizados en estos últimos años sugieren que hay variaciones genéticas que podrían contribuir a la susceptibilidad a desarrollar esta patología.

La EP familiar, supone del 13 al 33% de los pacientes de EP, y se ha relacionado con una serie de factores genéticos entre los cuales encontramos mutaciones raras en el gen SNCA y LRRK2 que tienen un efecto dominante y otras con una herencia autosómica recesiva, localizadas en los genes PARK2, PINK1 (“PTEN induced putative kinase 1”), PARK7 y ATP13A2 (Jansen et al., 2017).

Gracias a los estudios GWAS realizados en la última década, en diferentes poblaciones, se han podido identificar polimorfismos frecuentes en la población que podrían estar relacionados con la predisposición a EP esporádica, de los cuales aproximadamente 11 loci han alcanzado suficiente significancia estadística (IPDGC et al., 2011).

Do et al. realizaron un GWAS, que incluyó 3.426 casos y 29.624 controles, en el que se confirmó la asociación previa del loci MCCC1/LAMP3 con la EP, descubierta por IPDGC et al. Los investigadores observaron que los individuos con el alelo rs10513789-G tenían 0,8 veces menos probabilidades de desarrollar EP. En otras palabras, el alelo rs10513789-G podría tener un efecto protector frente a la EP.

El gen LAMP3 codifica para una proteína de la membrana del lisosoma que se expresa principalmente en células dendríticas que están implicadas en la respuesta inmune. El gen MCCC1 codifica para la subunidad grande de una encima conocida como “methylcrotonoyl-CoA carboxylase 1” que se localiza en la mitocondria y está involucrada en el catabolismo de la leucina y también podría participar en la respuesta a infecciones víricas.

Do CB, Tung JY, Dorfman E, Kiefer AK, Drabant EM, Francke U, et al. Web-based genome-wide association study identifies two novel loci and a substantial genetic component for Parkinson’s disease. PLoS Genet. 2011;7(6):e1002141.

Jansen IE, Ye H, Heetveld S, Lechler MC, Michels H, Seinstra RI, et al. Discovery and functional prioritization of Parkinson’s disease candidate genes from large-scale whole exome sequencing. Genome Biol. 2017;18(1):22.

International Parkinson Disease Genomics Consortium (IPDGC), Nalls MA, Plagnol V, Hernandez DG, Sharma M, Sheerin UM, et al. Imputation of sequence variants for identification of genetic risks for Parkinson’s disease: a meta-analysis of genome-wide association studies. Lancet. 2011;377(9766):641-9.

SNP : rs6812193
Gen o Región : FAM47E

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs6812193CC1.14

El polimorfismo rs6812193 se encuentra entre los genes FAM47E y SCARB2, y es uno de los más estudiados de la región en la que se encuentra ya que se ha visto en varios estudios que podría tener una relación con el desarrollo de la enfermedad de Parkinson (EP) esporádica.

El gen SCARB2 codifica para una proteína que se encuentra en la membrana de lisosomas y endosomas. Se sugiere que una reducción en esta proteína afectaría a la localización de un enzima que participa en la degradación de alfa-sinucleína lo que podría contribuir a su acumulación. Como hemos comentado anteriormente, el gen SNCA tiene relación con el riego de EP y también se ha observado una acumulación de dicho péptido en la enfermedad de Alzheimer.

Hay varios estudios que han observado que el alelo rs6812193-T disminuye ligeramente el riesgo de EP siguiendo un modelo recesivo y con una odds ratio de aproximadamente 0,8, es decir, los individuos con el genotipo TT tendrían 0,8 veces menos riesgo de desarrollar la enfermedad (Do et al., 2011; Redenšek et al., 2017). La presencia de dos copias del alelo C (genotipo CC) se ha relacionado con un ligero aumento de la predisposición a EP (odds ratio que varía de 1,1 a 1,2 según el estudio) (Redenšek et al., 2017).

Do CB, Tung JY, Dorfman E, Kiefer AK, Drabant EM, Francke U, et al. Web-based genome-wide association study identifies two novel loci and a substantial genetic component for Parkinson’s disease. PLoS Genet. 2011;7(6).

Redenšek S, Trošt M, Dolžan V. Genetic Determinants of Parkinson’s Disease: Can They Help to Stratify the Patients Based on the Underlying Molecular Defect? Front Aging Neurosci. 2017;9:20.

SNP : rs283413
Gen o Región : ADH1C

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs283413CC0.97

El gen ADH1C codifica para la enzima alcohol deshidrogenasa que se expresa mayoritariamente en el tracto intestinal y en el hígado. Esta enzima también podría participar en el metabolismo del etanol en el cerebro, aunque las dos vías de metabolización predominantes son las mediadas por la catalasa y el citocromo CYP2E1.

La variante rs283413 en el gen ADH1C es una mutación de ganancia de función, también conocida como G78stop, que produce un cambio que genera un codón de parada en el residuo 78 dando lugar a una forma de la enzima ADH1C truncada. Esta mutación se podría ser un factor de riesgo de enfermedad de Parkinson (Buervenich et al., 2005), y también se ha visto que podía afectar a la dependencia al consumo de alcohol. La frecuencia del alelo minoritario rs283413-A es de un 0,7% en la población europea, según la base de datos Ensembl.

Buervenich et al. fueron los primeros en establecer la relación entre rs283413 y la enfermedad de Parkinson. En su estudio que incluyó 1076 pacientes con Parkinson y 940 vieron que la mutación G78stop estaba en un 10% de los pacientes Caucásicos y en un 2% de todos los pacientes incluidos en el estudio, mientras que solo estaba presente en un 0,6% de los controles. La odds ratio asociada al alelo de riesgo A fue de 3,25.

Buervenich S, Carmine A, Galter D, Shahabi HN, Johnels B, Holmberg B, et al. A rare truncating mutation in ADH1C (G78Stop) shows significant association with Parkinson disease in a large international sample. Arch Neurol. 2005 Jan;62(1):74-8.