Cirrosis biliar primaria
La cirrosis biliar primaria (CBP) es una enfermedad crónica progresiva del hígado.
Está causada por una paulatina destrucción de los conductos biliares intrahepáticos, lo que causa obstrucción del flujo biliar. También puede conducir lentamente a una cirrosis hepática.
Suele incidir en personas de edad media (40 a 60 años), el 90% de ellas mujeres.
Su causa es desconocida, pero se cree que se debe a una reacción del sistema inmune contra el propio hígado (reacción autoinmune. Quizás esté producida por agentes externos en personas predispuestas.
Síntomas y fases de la cirrosis biliar
Existen varias fases:
- La fase preclínica, que es aquella en la que ni hay síntomas ni alteraciones en los análisis de hígado. La mayoría de los pacientes (60%) son asintomáticos al diagnóstico, que se basa en el hallazgo de anticuerpos antimitocondriales (AAM) en la sangre.
- La fase asintomática, que se caracteriza por alteraciones en los análisis que sugieren colestasis (retraso del fllujo de la bilis). La más precoz es la elevación aislada de fosfatasa alcalina (FA). Los análisis rutinarios han permitido que la CBP se detecte con gran frecuencia. La duración de esta fase es variable, algunos pacientes siguen asintomáticos indefinidamente, mientras que otros desarrollan síntomas hepatobiliares en unos 2 a 20 años.
- La fase sintomática, que es progresiva, pero a velocidades muy variables. Los síntomas iniciales más frecuentes son la astenia (debilidad) y el prurito (picor en cualquier parte del cuerpo) de predominio nocturno, generalmente localizado al principio en plantas y palmas y posteriormente generalizado, y que generalmente disminuye paulatinamente con el tiempo. La ictericia (coloración amarilla de conjuntivas y piel) y la coluria (coloración amarillo oscuro de la orina) suelen presentarse con la enfermedad avanzada y, una vez desarrolladas, no desaparecen. Algunas otras manifestaciones posibles son pérdida de peso, molestias abdominales u óseas, coloración oscura de la piel, xantomas (placas blanco amarillentas alrededor de los ojos) y manifestaciones por deficiencias de vitaminas liposolubles.
- La fase terminal, que se caracteriza por cirrosis descompensada, con sus consiguientes complicaciones: ascitis, edemas, hemorragia digestiva por varices esofágicas, encefalopatía, insuficiencia hepática progresiva y fallo hepático.
- La CBP puede asociarse a bacteriuria de repetición (bacterias en la orina), acidosis tubular renal y a otras enfermedades, entre las que destacan la tiroiditis, la esclerodermia, el síndrome seco, el síndrome CREST, la artritis reumatoide y la enfermedad celiaca.
Prevención
La única forma de mejorar el pronóstico es determinar los niveles de enzimas hepáticas, a través de un análisis prescrito por un médico, e identificar la enfermedad en sus etapas iniciales.
Para reducir la posibilidad de desarrollar cirrosis biliar primaria, es recomendable tener un estilo de vida saludable, especialmente seguir una dieta equilibrada que permita controlar el peso y mantener los niveles de colesterol adecuados. Además, se debe evitar el consumo excesivo de alcohol.
Genes implicados en el desarrollo de cirrosis
SNP : rs10488631
Gen o Región : 7q32.1
| SNP UTILIZADO | GENOTIPO | ODDS RATIO * AJUSTADO |
|---|---|---|
| rs10488631 | TT | 0.87 |
La cirrosis biliar primaria, actualmente conocida como colangitis biliar primaria o CBP se caracteriza por una serología específica, la presencia de anticuerpos antimitocondriales y una patología propia de los conductos biliares que lleva a una destrucción gradual de las vías biliares intrahepáticas y a la colestasis (alteración del flujo normal de bilis desde el hígado al duodeno).
La CBP afecta a todas las poblaciones, aunque se ha estudiado en más profundidad en Caucásicos. Principalmente, afecta a mujeres de más de 40 años (de cada 10 casos, 9 son mujeres). Se piensa que la predisposición genética, la regulación epigenética y ciertos factores ambientales pueden contribuir al desarrollo de esta patología. La componente genética conocida hasta la fecha es gracias a estudios llevados a cabo en gemelos y estudios de asociación completa del genoma, también conocidos como GWAS.
Se piensa que el origen de la CBP es principalmente autoinmune, aunque también puede ser producida por infecciones del virus de la hepatitis B (Sy et al., 2018). El principal mecanismo subyacente es una activación anormal de los linfocitos T que causan lesiones en las células epiteliales de los conductos biliares intralobulares (Louise et al., 2020).
El locus IRF5-TNPO3 (región 7q32.1) se asoció por primera vez en estudios sobre el lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica y síndrome de Sjögrens y contiene los genes IRF5 (del inglés “interferon regulatory factor 5”) y TNPO3 (“transportin 3”). IRF5 tiene un papel importante en la regulación del sistema inmune, media a activación del interferón en respuesta a infecciones víricas, modula el crecimiento celular, la diferenciación y apoptosis. El gen TNPO3 produce una proteína que es un receptor nuclear implicado en la importación al núcleo de factores de transcripción y en la respuesta a virus, como el VIH.
En el estudio GWAS llevado a cabo por Hirschfield et al., en 1.351 casos de CBP y 4.700 controles procedentes de Europa y de Norte América, se demostró que el alelo C del polimorfismo rs10488631 en la región 7q32.1 aumentaba el riesgo de CBP en 1,57 veces.
Sy BT, Hoan NX, Tong HV, Meyer CG, Toan NL, Song LH, et al. Genetic variants of interferon regulatory factor 5 associated with chronic hepatitis B infection. World J Gastroenterol. 2018; 24(2):248-256.
Hirschfield GM, Liu X, Han Y, Gorlov IP, Lu Y, Xu C, et al. Variants at IRF5-TNPO3, 17q12-21 and MMEL1 are associated with primary biliary cirrhosis. Nat Genet. 2010; 42(8):655-7.
Louie JS, Grandhe S, Matsukuma K, Bowlus CL. Primary Biliary Cholangitis: A Brief Overview. Clin Liver Dis (Hoboken). 2020;15(3):100-104.
SNP : rs3745516
Gen o Región : SPIB
| SNP UTILIZADO | GENOTIPO | ODDS RATIO * AJUSTADO |
|---|---|---|
| rs3745516 | GG | 0.82 |
El alelo G del polimorfismo rs3745516 en el gen SPIB se ha relacionado con un aumento del riesgo de desarrollar cirrosis biliar primaria. El gen SPIB, en el cromosoma 19, codifica para un factor de transcripción conocido como “Spi-B transcription factor” que participa en el desarrollo de las células B (un tipo de glóbulo blanco) del sistema inmune y su diferenciación, así como en los primeras etapas de la diferenciación de los linfocitos T.
En 2011, se publicó es estudio GWAS de Liu et al. en el que se identificó la relación de la variante rs3745516 con la CBP en una cohorte italiana, y se confirmó en pacientes procedentes de Canadá. El alelo minoritario A aumentaba en 1,46 veces el riesgo de manifestar CBP. Este resultado se replicó en una muestra representativa de la población asiática gracias al estudio de Tanaka et al.
Liu X, Invernizzi P, Lu Y, Kosoy R, Lu Y, Bianchi I, et al. Genome-wide meta-analyses identify three loci associated with primary biliary cirrhosis. Nat Genet. 2010;42(8):658-60.
Tanaka A, Invernizzi P, Ohira H, Kikuchi K, Nezu S, Kosoy R, et al. Replicated association of 17q12-21 with susceptibility of primary biliary cirrhosis in a Japanese cohort. Tissue Antigens. 2011;78(1):65-8.
SNP : rs6441286
Gen o Región : 3q25.33
| SNP UTILIZADO | GENOTIPO | ODDS RATIO * AJUSTADO |
|---|---|---|
| rs6441286 | GG | 1.55 |
El gen IL12A codifica para la interleucina 12A, una citoquina que participa en la activación de las células T del sistema inmune mediada por el interferón gamma. Según el estudio de Hirschfield et al., realizado a partir de datos obtenidos de 536 pacientes con cirrosis biliar primaria (CBP) y 1.536 controles, el alelo G de rs6441286 (en el gen IL12A) aumenta en 1,5 veces el riesgo de desarrollar CBP.
Liu X, Invernizzi P, Lu Y, Kosoy R, Lu Y, Bianchi I, et al. Genome-wide meta-analyses identify three loci associated with primary biliary cirrhosis. Nat Genet. 2010 Aug;42(8):658-60.
Hirschfield GM, Liu X, Xu C, Lu Y, Xie G, Lu Y, et al. Primary biliary cirrhosis associated with HLA, IL12A, and IL12RB2 variants. N Engl J Med. 2009;360(24):2544-55.
SNP : rs4444903
Gen o Región : EGF
| SNP UTILIZADO | GENOTIPO | ODDS RATIO * AJUSTADO |
|---|---|---|
| rs4444903 | GG | 1.13 |
El SNP rs4444903 produce el cambio de una adenina (A) por una guanina (G) en la secuencia promotora del gen EGF o factor de crecimiento epidérmico. Se ha demostrado que ese cambio se traduce en u aumento de los niveles de este factor, de modo que el alelo rs4444903-G parece producir mayores cantidades de EGF que el alelo A.
EGF es un polipéptido de 53 aminoácidos que actúa en el crecimiento, proliferación y diferenciación de numerosos tipos celulares. El alelo G se ha relacionado con un mayor riesgo de sufrir hepatocarcinoma en personas que sufren de cirrosis alcohólica y aumenta la fibrosis hepática en jóvenes con hepatitis C crónica (Falleti et al., 2012; Tanabe et al. 2008).
Falleti E, Cmet S, Fabris C, Bitetto D, Cussigh A, Fornasiere E, et al. Association between the epidermal growth factor rs4444903 G/G genotype and advanced fibrosis at a young age in chronic hepatitis C. Cytokine. 2012;57(1):68-73.
Tanabe KK, Lemoine A, Finkelstein DM, Kawasaki H, Fujii T, Chung RT, et al. Epidermal growth factor gene functional polymorphism and the risk of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. JAMA. 2008;299(1):53–60.
SNP : rs9303277
Gen o Región : IKZF3
| SNP UTILIZADO | GENOTIPO | ODDS RATIO * AJUSTADO |
|---|---|---|
| rs9303277 | TT | 1.3 |
Rs9303277 es una variante genética situada en la región 17q12, en el gen IKZF3. Este gen produce una molécula llamada “IKAROS family zinc finger 3”, que es una proteína que actúa como factor de transcripción, modificando la remodelación de la cromatina, específicamente en las células hematopoyéticas y regula el desarrollo de los linfocitos (promueve la proliferación y diferenciación de los linfocitos B y la activación de los linfocitos T). El alelo T de rs9303277 se ha asociado con un aumento del riesgo de CBP de 1,4 en la población china Han (Dong et al., 2015). Este resultado fue similar a los obtenidos para caucásicos por Hirschfield et al.
Los polimorfismos del factor IKZF3 también se han relacionado con el riesgo de otras enfermedades en las que interviene el sistema inmunológico, como el asma, la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico y la enfermedad inflamatoria intestinal. No obstante, aunque la rs9303277 se ha relacionado con el riesgo de CBP en diferentes estudios a lo largo de la última década, siguen sin estar claros los mecanismos moleculares a través de los cuales incrementa la susceptibilidad a la CBP.
Dong M, Li J, Tang R, Zhu P, Qiu F, Wang C, et al. Multiple genetic variants associated with primary biliary cirrhosis in a Han Chinese population. Clin Rev Allergy Immunol. 2015; 48(2-3):316-21.
Hirschfield GM, Liu X, Xu C, Lu Y, Xie G, Lu Y, et al. Primary biliary cirrhosis associated with HLA, IL12A, and IL12RB2 variants. N Engl J Med. 2009;360(24):2544-55.
