Cardiopatía coronaria
La cardiopatía coronaria es la enfermedad ocasionada por la arteriosclerosis de las arterias coronarias, es decir, las encargadas de proporcionar sangre al músculo cardiaco (miocardio).
La arteriosclerosis es un proceso lento de acumulación de lípidos (grasas) y células inflamatorias (linfocitos), en las paredes de los vasos sanguíneos, lo que ocasiona el estrechamiento de los mismos.
Este proceso empieza en las primeras décadas de la vida, pero no presenta síntomas hasta que la estrechez de la arteria coronaria se hace tan grave que causa una deficiencia en el aporte de sangre al miocardio, ocasionando un desequilibrio entre el aporte de oxígeno necesario para realizar sus funciones y sus propias necesidades.
Es en este momento cuando se puede producir una isquemia, lo que provoca una falta de oxigenación del miocardio, que da lugar al síndrome coronario agudo (angina inestable e infarto agudo de miocardio).
Síntomas de cardiopatía
Los síntomas pueden ser muy notorios, pero cabe resaltar que en ocasiones, uno puede tener la enfermedad y no presentar ningún síntoma, sobre todo en las etapas iniciales de la cardiopatía.
El dolor o molestia en el pecho (angina) es el síntoma más común y se siente cuando el corazón no está recibiendo suficiente sangre u oxígeno.
La gravedad del dolor varía de una persona a otra.
- Se puede sentir como pesadez o como si alguien le estuviera comprimiendo el corazón. Se siente debajo del esternón, pero igualmente en el cuello, los brazos, el estómago y la parte superior de la espalda.
- Este dolor generalmente se presenta con actividad o emoción y desaparece con el reposo
- Otros síntomas abarcan dificultad para respirar y fatiga con actividad.
Las mujeres, los ancianos y los diabéticos son más propensos a tener síntomas distintos del dolor torácico, como la fatiga, dificultad para respirar o debilidad.
Prevención
Los pacientes con múltiples factores de riesgo tienen un alto riesgo de sufrir una enfermedad de las arterias coronarias y por lo tanto, tienen más posibilidades de una angina o un ataque al corazón.
Heredabilidad de la cardiopatía coronaria
Se han publicado varios estudios que han determinado la heredabilidad de distintos fenotipos relacionados con la arteriosclerosis, y que indican, en su mayoría, que la heredabilidad es del 40-55%. Esto significa que los factores genéticos y los ambientales contribuyen casi igualmente a las diferencias en el riesgo para esta enfermedad.
Entre los factores ambientes que influyen son: la edad avanzada, el sexo masculino (aunque la frecuencia en las mujeres se iguala a partir de la menopausia), el tabaquismo, la hipertensión arterial, la diabetes mellitus, la obesidad y el sedentarismo.
Elosua R, Lluisa C, Lucas G. Estudio del componente genético de la cardiopatía isquémica: de los estudios de ligamiento al genotipado integral del genoma. Rev Española Cardiol . 2009;09(Supl.B):24–38.
Informe de genes implicados en la cardiopatía coronaria
SNP : rs6922269
Gen o Región : MTHFD1L
| SNP UTILIZADO | GENOTIPO | ODDS RATIO * AJUSTADO |
|---|---|---|
| rs6922269 | AG | 1.03 |
El polimorfismo rs6922269 se encuentra en el gen MTHFD1L (methylenetetrahydrofolate dehydrogenase, NADP+ dependent, 1 like) que codifica para una enzima que participa en la síntesis de tetrahidrofolato en la mitocondria, un compuesto que es importante para la síntesis de novo de purinas y en la formación de metionina a partir de homocisteína.
En el estudio de “The Wellcome Trust Case Control Consortium”, anteriormente citado, se demostró la posible relación del SNP rs6922269 con el riesgo de desarrollar EAC. Se evidenció que el alelo A aumentaba el riesgo de EAC en 1,17 y 1,65 veces en los individuos heterocigotos AG y homocigotos AA, respectivamente.
The Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007;447(7145):661–78.
SNP : rs17228212
Gen o Región : SMAD3
| SNP UTILIZADO | GENOTIPO | ODDS RATIO * AJUSTADO |
|---|---|---|
| rs17228212 | TT | 0.89 |
El miembro 3 de la familia SMAD, codificado por el gen SMAD3, es una proteína que se encarga de activar o suprimir la transcripción de genes, y tiene un papel importante durante el desarrollo embrionario ejerciendo también influencia en el desarrollo del sistema cardiovascular. La proteína SMAD3 interviene en la vía de señalización del TGF-beta que transmite señales desde la superficie celular al núcleo, regulando la expresión genética y la proliferación celular.
Samani et al. (2007) realizaron un estudio GWAS en el cual demostraron por primera vez que el SNP rs17228212 en el gen SMAD3 podría estar relacionado con el riesgo de EAC. El alelo de riesgo rs17228212-C aumentaba la predisposición EAC en 1,21 veces.
Baudhuin LM. Genetics of coronary artery disease: Focus on genome-wide association studies. Am J Transl Res. 2009;1(3):221-34.
Samani NJ, Erdmann J, Hall AS, Hengstenberg C, Mangino M, Mayer B, et al. Genome wide association analysis of coronary artery disease. N Engl J Med. 2007;357(5):443-53.
SNP : rs17465637
Gen o Región : MIA3
| SNP UTILIZADO | GENOTIPO | ODDS RATIO * AJUSTADO |
|---|---|---|
| rs17465637 | CC | 1.09 |
El SNP rs17465637 está localizado en un intrón del gen MIA3 (del inglés “melanoma inhibitory activity 3”), que codifica una proteína que hasta el momento se cree que desempeña un papel en el crecimiento celular. No se sabe actualmente cual es el mecanismo exacto por el cual este SNP o este gen están involucrados con las enfermedades cardíacas.
En el GWAS realizado por Koch et al. se estudiaron SNPs del gen MIA3 y llegaron a la conclusión de que rs17465637 estaba asociado tanto al riesgo de EAC como al riesgo de infarto de miocardio. Schunkert et al. realizaron un metaanálisis que se publicó ese mismo año en el que se confirmó que el alelo C de rs17465637 aumentaba el riesgo de EAC en 1,20 veces.
Koch W, Schatke A, Wolferstetter H, Mueller JC, Schömig A, Kastrati A. Extended evidence for association between the melanoma inhibitory activity 3 gene and myocardial infarction. Thromb Haemost. 2011;105(4):670-5.
Schunkert H, König IR, Kathiresan S, Reilly MP, Assimes TL, Holm H, et al. Large-scale association analysis identifies 13 new susceptibility loci for coronary artery disease. Nat Genet. 2011 Mar 6;43(4):333-8.
SNP : rs7250581
Gen o Región : 19q12
| SNP UTILIZADO | GENOTIPO | ODDS RATIO * AJUSTADO |
|---|---|---|
| rs7250581 | AG | 0.82 |
El polimorfismo rs7250581 se encuentra en la región 19q12 y al igual que otros marcadores aquí analizados se identificó en el estudio realizado por “The Wellcome Trust Case Control Consortium”. En este caso se observó que el alelo G de riesgo aumentaba en 1,40 veces la propensión a desarrollar EAC cuando se encontraba en homocigosis, el efecto era prácticamente inexistente en heterocigotos GA, con un odds ratio de 1,06.
The Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007;447(7145):661–78.
SNP : rs1333048
Gen o Región : 9p21.3
| SNP UTILIZADO | GENOTIPO | ODDS RATIO * AJUSTADO |
|---|---|---|
| rs1333048 | AC | 1.01 |
McPetherson et al. fueron los primeros en identificar una posible relación entre la región 9p21 y el riesgo de EAC, entre los SNPs relacionados en dicho estudio se encuentra rs1333048. En aquel momento se sabía que 9p21 está cerca de los genes CDKN2A y CDKN2B, y que es una región que aparentemente no contenía genes y no estaba asociada con los factores de riesgo que contribuyen a la cardiopatía coronaria como por ejemplo los niveles de lipoproteínas plasmáticas, hipertensión o diabetes. Observaron que el polimorfismo rs1333048 aumentaba la susceptibilidad a la EAC en 1,30 veces para los individuos heterocigóticos AC y 1,54 veces para los individuos homocigotos CC.
En un estudio reciente, en la población asiática, se ha visto que el polimorfismo rs1333048 en 9p21.3 podría estar relacionado con los niveles en plasma de un miembro de la familia de los interferones tipo 1 conocido como IFNA21 y que está implicado en procesos inflamatorios. Los autores sugieren que podría afectar a la progresión de la EAC (Kalpana et al., 2019).
Kalpana B, Murthy DK, Balakrishna N. 9p21.3 coronary artery disease risk locus and interferon alpha 21: Association study in an Asian Indian population. Indian Heart J. 2019;71(6):476-480.
McPherson R, Pertsemlidis A, Kavaslar N, Stewart A, Roberts R, Cox DR, et al. A common allele on chromosome 9 associated with coronary heart disease. Science. 2007;316(5830):1488-91.
SNP : rs688034
Gen o Región : SEZ6L
| SNP UTILIZADO | GENOTIPO | ODDS RATIO * AJUSTADO |
|---|---|---|
| rs688034 | TC | 1.01 |
En el GWAS realizado por el consorcio “The Wellcome Trust Case Control Consortium”, en 14.000 casos de 7 enfermedades comunes y 3.000 controles, se pretendía identificar loci para estas patologías incluida la enfermedad arterial coronaria (EAC). Se observó que el alelo T del SNP rs688034 aumentaba el riesgo de EAC en 1,11 veces en los individuos heterocigotos CT y en 1,62 veces en los homocigotos TT.
El SNP rs688034 se sitúa en el gen SEZ6L (“seizure related 6 homolog like”) que codifica para una proteína que pertenece a la familia SEZ6 que se encarga de controlar la conectividad sináptica y la coordinación motora. El tejido donde mayormente se expresa en el cerebro, aunque también se ha visto que está altamente expresada en cáncer de pulmón.
The Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007;447(7145):661–78.
SNP : rs3184504
Gen o Región : SH2B3
| SNP UTILIZADO | GENOTIPO | ODDS RATIO * AJUSTADO |
|---|---|---|
| rs3184504 | TT | 1.15 |
SH2B3 es un miembro de la familia de proteínas adaptadoras APS y actúa como un inhibidor del factor de crecimiento y de la señalización de citoquinas. Rs3184504 es un SNP que produce un cambio nucleotídico de una citosina (C) por una timina (T) no sinónimo (R262W) en el exon 3 del gen SH2B3. Además de asociarse con el riesgo de desarrollar EAC, este polimorfismo se ha asociado a otras patologías como la diabetes tipo 1, hipertensión y la enfermedad celíaca.
Se ha visto que el alelo rs3184504-T podría aumentar los niveles de algunos parámetros sanguíneos como el recuento de diferentes tipos de células sanguíneas. Gudbjartsson et al. realizaron un estudio en 12.000 europeos y 5.000 asiáticos, que reveló que rs3184504 estaba relacionado con el número de eosinófilos. Los eosinófilos son leucocitos que tienen un papel esencial en el inicio de las respuestas inflamatorias y, por lo tanto, tienen relación con enfermedades inflamatorias como el infarto de miocardio.
En células endoteliales, SH2B3 es capaz de promover la inflamación. Se sugiere que el alelo rs3184504-T produciría una reducción de la actividad antiinflamatoria de SH2B3 que favorecería la progresión de las placas de ateroma en las arterias coronarias conduciendo finalmente al infarto de miocardio (Gudbjartsson et al., 2009).
El metaanálisis de Schunkert et al. que agrupó 14 GWAS sobre EAC con un total de 22.233 casos y 64.762 controles de ascendencia europea, y replicado en 56.682 personas, confirmó la asociación del polimorfismo rs3184504 en H2B3 con el riesgo de EAC (odds ratio 1,13).
Gudbjartsson DF, Bjornsdottir US, Halapi E, Helgadottir A, Sulem P, Jonsdottir GM, et al. Sequence variants affecting eosinophil numbers associate with asthma and myocardial infarction. Nat Genet. 2009;41(3):342-7.
Schunkert H, König IR, Kathiresan S, Reilly MP, Assimes TL, Holm H, et al. Large-scale association analysis identifies 13 new susceptibility loci for coronary artery disease. Nat Genet. 2011;43(4):333-8.
SNP : rs3798220
Gen o Región : LPA
| SNP UTILIZADO | GENOTIPO | ODDS RATIO * AJUSTADO |
|---|---|---|
| rs3798220 | TT | 0.98 |
El polimorfismo rs3798220, también conocido como I4399M o Ile4399Met, es otro SNP localizado en el gen de la apolipoproteína a o Lp(a) (gen LPA), relacionado con niveles altos en plasma de Lp(a), y por tanto, con aumento del riesgo cardiovascular y, en particular, de la enfermedad coronaria. Junto con el polimorfismo rs10455872 (que también se analiza aquí) podría explicar el 36% de la variación de los niveles de Lp(a) en el plasma (Edmin et al., 2016). El alelo C de rs10455872 podría aumentar en 1,92 veces el riesgo de EAC según el metaanálisis realizado por Schunkert et al.
Schunkert H, König IR, Kathiresan S, Reilly MP, Assimes TL, Holm H, et al. Large-scale association analysis identifies 13 new susceptibility loci for coronary artery disease. Nat Genet. 2011 Mar 6;43(4):333-8.
SNP : rs8055236
Gen o Región : CDH13
| SNP UTILIZADO | GENOTIPO | ODDS RATIO * AJUSTADO |
|---|---|---|
| rs8055236 | GG | 0.98 |
El alelo G del polimorfismo rs8055236 es otra variante que se ha relacionado con un aumento de la predisposición a desarrollar EAC. Esta variante genética se encuentra localizada en el gen CDH13 que produce la proteína de adhesión caderina 13, que media uniones célula-célula. Se piensa que esta proteína podría ejercer un efecto protector frente a la apoptosis causada por estrés oxidativo en las células endoteliales. En el GWAS de WTCCC et al. se demostó que los genotipos GT y GG presentan un aumento del riesgo de EAC de 1,91 y 2,23 respectivamente.
The Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007;447(7145):661–78.
SNP : rs2298566
Gen o Región : SNX19
| SNP UTILIZADO | GENOTIPO | ODDS RATIO * AJUSTADO |
|---|---|---|
| rs2298566 | AC | 0.95 |
La familia de las “sorting nexin” consiste en un grupo diverso de proteínas citoplasmáticas y asociadas a membranas que participan en el tráfico intracelular de proteínas. Inicialmente se describieron como proteínas accesorias implicadas en la endocitosis mediada por clatrina, siendo SNX9 la más estudiada. Ahora se sabe que también están implicadas en otras vías independientes de clatrina, en la invasión y la división celular.
Las proteínas SNX están cobrando importancia por su posible papel en el desarrollo de patologías. SNX19 parece que podría estar involucrada en la secreción regulada de vesículas en células beta del páncreas, según estudios realizados in vitro, lo que hace pensar que la presencia de alteraciones en la función de SNX19 podrían estar implicadas en el desarrollo de diabetes. Hay estudios poblacionales que apuntan a una posible relación entre el polimorfismo rs2298566, en el gen SNX19, y la incidencia de la enfermedad de las arterias coronarias o EAC.
Bare et al. realizaron un estudio, publicado en 2007, basado en la cohorte prospectiva ARIC (del inglés “Atherosclerosis Risk in Communities”) que incluyó 15.792 africanos americanos y caucásicos entre 45-64 años. Observaron que los individuos con la máxima puntuación para los alelos de riesgo de rs20455 (KIF6), rs3900940 (MYH15), rs7439293 (PALLD), rs2298566 (SNX19), y rs1010 (VAMP8) presentaban un aumento del 57% en la predisposición a desarrollar EAC. Posteriormente, Morrison et al. demostraron en un estudio realizado en la misma cohorte que cada copia del alelo C aumentaba el riesgo de EAC en 1,12 veces, siguiendo un modelo aditivo.
El mecanismo mediante el cual las variantes genéticas en genes SNX podrían causar EAC siguen sin conocerse completamente. Como posibles mecanismos patogénicos, se ha propuesto que podrían afectar a la regulación del metabolismo de triglicéridos y colesterol o a través de alteraciones en la regulación de la inflamación (Yang et al., 2019).
Bare L A, Morrison AC, Rowland CM, Shiffman D, Luke MM, Iakoubova O A, et al. Five common gene variants identify elevated genetic risk for coronary heart disease. Genet Med. 2007;9(10):682-9.
Morrison AC, Bare LA, Chambless LE, Ellis SG, Malloy M, Kane JP, et al. Prediction of coronary heart disease risk using a genetic risk score: the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Am J Epidemiol. 2007;166(1):28-35.
Yang J, Villar VAM, Rozyyev S, Jose PA, Zeng C. The emerging role of sorting nexins in cardiovascular diseases. Clin Sci (Lond). 2019;133(5):723-737.
SNP : rs646776
Gen o Región : 1p13.3
| SNP UTILIZADO | GENOTIPO | ODDS RATIO * AJUSTADO |
|---|---|---|
| rs646776 | CC | 0.64 |
El polimorfismo rs646776 se encuentra en el cromosoma 1p13.3, en la región 3’ no codificante del gen PSRC1 (del inglés “proline and serine rich coiled-coil 1”), próximo al gen SORT1 (“sortilin 1” que codifica un receptor que participa en tráfico de sustancias). El alelo C se ha relacionado con un aumento de los niveles de mRNA de SORT1 y se sabe que la sobreexpresión de SORT1 produce un aumento de la captación de LDL en las células. Esto podría explicar que la presencia del alelo rs646776-C reduzca los niveles de colesterol LDL (He et al., 2017).
Hay estudios en los que se ha observado que los individuos con el genotipo TT para rs646776 presentan mayores niveles de colesterol total y de LDL, pero menores niveles de colesterol HDL que aquellas personas con los genotipos TC o CC, y que los individuos con el genotipo TT presentan un mayor riesgo de EAC (Baudhuin, 2009; He et al., 2017).
Baudhuin LM. Genetics of coronary artery disease: Focus on genome-wide association studies. Am J Transl Res. 2009;1(3):221–34.
He QC, Hu YY, Zhang QP, Tan LL, Liu YH, Liu T, et al. A meta-analysis of three identified single nucleotide polymorphisms at 1p13.3 and 1q41 and their associations with lipid levels and coronary artery disease. Kaohsiung J Med Sci. 2017;33(1):1-10.
SNP : rs2070744
Gen o Región : NOS3
| SNP UTILIZADO | GENOTIPO | ODDS RATIO * AJUSTADO |
|---|---|---|
| rs2070744 | TC | 0.75 |
La enzima endotelial óxido nítrico sintasa (NOS3 o eNOS) es esencial para mantener la homeostasis vascular y se encarga de regular la función del endotelio, que es la capa epitelial que recubre las interiormente el corazón y otras cavidades, y reviste el interior de los vasos sanguíneos.
Las células endoteliales liberan potentes vasodilatadores entre los cuales se encuentra el óxido nítrico, cuya producción es regulada por la enzima NOS3. El óxido nítrico generado produce la relajación de las células musculares lisas del tejido vascular. Además, el óxido nítrico también previene la formación de ateromas, la inflamación y la apoptosis (Jamwal y Sharma, 2018).
Dada su importancia en el funcionamiento del sistema cardiovascular, en estas últimas dos décadas, el gen NOS3 se ha estudiado en profundidad con la finalidad de encontrar la relación entre sus polimorfismos y la EAC. Además, la alteración de la regulación del óxido nítrico también se ha relacionado con desordenes metabólicos, como la diabetes mellitus, hipercolesterolemia, hipertensión e hiperuricemia. Entre los SNPs identificados se encuentra rs2070744, también conocido como T786-C. Se trata de una variante funcional que produce un cambio de una timina por una citosina en la región promotora de NOS3 reduce la eficiencia del promotor y los niveles de expresión de la enzima conduciendo con ello a un aumento del riesgo de EAC en caucásicos y asiáticos (Rai et al., 2014; Yu et al., 2020). Además, se ha relacionado con la severidad del EAC y el infarto de miocardio (Rossi et al., 2006).
Jamwal S, Sharma S. Vascular endothelium dysfunction: a conservative target in metabolic disorders. Inflamm Res. 2018;67(5):391-405.
Rai H, Parveen F, Kumar S, Kapoor A, Sinha N. Association of endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms with coronary artery disease: an updated meta-analysis and systematic review. PLoS One. 2014;9(11):e113363.
Rossi GP, Maiolino G, Zanchetta M, Sticchi D, Pedon L, Cesari M, et al. The T-786C Endothelial Nitric Oxide Synthase Genotype Predicts Cardiovascular Mortality in High-Risk Patients. J Am Coll Cardiol. 2006;48(6):1166-74.
Yu J, Wu X, Ni J, Zhang J. Relationship between common eNOS gene polymorphisms and predisposition to coronary artery disease: Evidence from a meta-analysis of 155 published association studies. Genomics. 2020;112(3):2452-2458.
SNP : rs10757274
Gen o Región : CDKN2B-AS1
| SNP UTILIZADO | GENOTIPO | ODDS RATIO * AJUSTADO |
|---|---|---|
| rs10757274 | AG | 1.02 |
SNP : rs3900940
Gen o Región : MYH15
El gen MYH15 codifica para la cadena pesada 15 de la miosina. Las miosinas son proteínas fundamentales en la contracción muscular, división celular y transporte de vesículas. No obstante, se ha visto que en humanos la isoforma MYH15 tan solo se expresa en el epitelio vascular y macrófagos alveolares, lo que sugiere que podría tener otros roles diferentes a los que las miosinas ejercen en el tejido muscular (Lee et al., 2019).
El alelo Ala del polimorfismo Thr1125Ala (rs3900940) en el gen MYH15 se ha asociado en varios estudios con un aumento del riesgo de infarto de miocardio y con el riesgo de EAC en caucásicos que han participado en el estudio ARIC (del inglés “The Atherosclerosis Risk in Communities Study”). Este SNP se encuentra ubicado en el dominio de la cola de la proteína MYH15 y se desconoce cómo esta variante puede afectar al desarrollo vascular aumentando el riesgo de patologías vasculares. En el estudio de Bare et al., se observó que los individuos con una copia (genotipo CT) y dos copias (genotipo CC) del alelo C tenían 1,17 y 1,47 veces más riesgo de EAC, respectivamente, en comparación con los individuos TT.
Bare L A, Morrison AC, Rowland CM, Shiffman D, Luke MM, Iakoubova O A, et al. Five common gene variants identify elevated genetic risk for coronary heart disease. Genet Med. 2007;9(10):682-9.
Lee LA, Karabina A, Broadwell LJ, Leinwand LA. The ancient sarcomeric myosins found in specialized muscles. Skelet Muscle. 2019;9(1):7.
SNP : rs10757278
Gen o Región : 9p21.3
El polimorfismo rs10757278 se localiza en el cromosoma 9 (región 9p21.3) y se ha relacionado con un mayor riesgo de enfermedad cardiaca y potencialmente con la diabetes.
En el estudio realizado por Helgadottir et al. (2007), en caucásicos, se observó que el SNP más fuertemente asociado con el riesgo de EAC era rs10757278. En individuos portadores de una copia del alelo de riesgo G (genotipo AG) el riesgo era 1,49 veces mayor al del genotipo AA, mientras que en homocigotos para el alelo G (genotipo GG) el riesgo se duplicaba.
Recientemente se ha visto que el locus 9q21.3, además de estar asociado al riesgo de EAC, también podría estar vinculado al riesgo de enfermedades inmunes. Se ha demostrado que la región 9q21.3 participa en la formación de RNAs largos no codificantes o lncRNAs (del inglés “long non-coding RNAs”). Entre los lncRNAs se encuentra el RNA antisentido del locus INK4, cuyo nombre se abrevia como “ANRIL” y es producido por la región 9p21.3. ARNIL es capaz de unirse a proteínas implicadas en la regulación epigenética de otros genes alterando su expresión. Entre los genes afectados por ARNIL se encuentran ADIPOR1, VAMP1 y CASP14, que están implicados en la inflamación, respuesta inmune y apoptosis.
Helgadottir A, Thorleifsson G, Manolescu A, Gretarsdottir S, Blondal T, Jonasdottir A, et al. A common variant on chromosome 9p21 affects the risk of myocardial infarction. Science. 2007;316(5830):1491–3.
SNP : rs10455872
Gen o Región : LPA
Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte en el mundo, siendo la enfermedad de las arterias coronarias (EAC) la que mayor contribución tiene. Se han realizado gran cantidad de estudios de asociación del genoma completo o GWAS con la finalidad de establecer en que medida la genética podría contribuir al riesgo de desarrollar EAC. Determinadas variantes genéticas se han asociado robustamente a la predisposición a EAC y que han permitido entender en mayor profundidad su patofisiología así como avanzar en el desarrollo de terapias.
Actualmente los modelos de predicción del riesgo se basan en el análisis de factores como edad, sexo, diabetes, hábito de fumar, niveles de colesterol total y de HDL y presión sanguínea. Cada día está cobrando más importancia el echo de incorporar modelos predictivos de estimación del riesgo en base a marcadores genéticos.
La Lp(a) es una lipoproteína circulante que se rompe por proteólisis dando lugar a fragmentos proteicos que se adhieren a los vasos sanguíneos y pueden ocasionar lesiones ateroscleróticas ya que promueven la formación de trombos. Hay evidencia de una posible relación lineal entre los niveles de Lp(a) y el infarto de miocardio agudo y el accidente cerebrovascular.
Clarke et al. (2009) identificaron dos polimorfismos o SNPs (rs3798220 and rs10455872) en el gen LPA que, de forma independiente, estaban fuertemente ligados a los niveles de lipoproteína(a) o Lp(a) y al riesgo de EAC. Los alelos que aumentan la cantidad de Lp(a) de las variantes comunes rs3798220 and rs10455872, en 0.98 y 0.91 SD, podrían explicar el 36% de la variación de los niveles de Lp(a) en el plasma (Edmin et al., 2016).
El alelo de riesgo del SNP rs10455872 es la G y la odds ratio asociada al riesgo de EAC fue de 1.70 según el estudio de Clarke et al. realizado en 3145 casos y 3352 controles, cuyos resultados se replicaron en tres poblaciones independientes que en su conjunto contaban con 4846 casos y 4594 controles.
Clarke R, Peden JF, Hopewell JC, Kyriakou T, Goel A, Heath SC, et al. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary disease. N Engl J Med. 2009;361(26):2518–28.
Emdin CA, Khera AV, Natarajan P, Klarin D, Won HH, Peloso GM, et al. Phenotypic Characterization of Genetically Lowered Human Lipoprotein(a) Levels. J Am Coll Cardiol. 2016;68(25):2761-2772.
SNP : rs964184
Gen o Región : 11q23.3
En el metaanálisis de Schunkert et al. (2011), en el que se incluyeron más de 20.000 personas con EAC y más de 60.000 controles de ascendencia europea, se identificaron varios loci relacionados con el riesgo de EAC. Entre las regiones significativamente asociados se encontró 11q23.3, la cual alberga varios genes como ZNF259 y APOA5-A4-C3-A1. Curiosamente esta región se había asociado previamente a niveles aumentados de LDL y colesterol total. La odds ratio asociada al alelo rs964184-G en el metaanálisis fue de 1,3.
Schunkert H, König IR, Kathiresan S, Reilly MP, Assimes TL, Holm H, et al. Large-scale association analysis identifies 13 new susceptibility loci for coronary artery disease. Nat Genet. 2011 Mar 6;43(4):333-8.
SNP : rs501120
Gen o Región : 10q11.21
En el GWAS realizado por Samani et al. se demostró que el alelo rs501120-T mayoritario en la región 10q11.21 parecía estar relacionado con un mayor riesgo de CAD (odds ratio 1,33). El rs501120 se encuentra a aproximadamente 80 kb del gen CXCL12 (del inglés “chemokine C-X-C motif ligand 12”) que codifica para una quimiocina inflamatoria que activa y dirige la migración de los leucocitos y se expresa en células de importancia para la EAC y el infarto de miocardio.
Mehta et al. encontraron evidencias de que el rs501120, que se encuentra en una secuencia de ARN no codificante, está relacionado con el aumento de los niveles plasmáticos de CXCL12 y esto podría explicar los anteriores hallazgos de estudios GWAS que observaron un riesgo de EAC aumentado para portadores del alelo rs501120-T. El gen CXCL12 ha sido examinado en el contexto de la aterosclerosis y se ha demostrado que está altamente expresado por varios tipos de células de importancia en la EAC como las células del músculo liso y las células endoteliales de las placas ateroscleróticas.
Mehta NN, Li M, William D, Khera AV, DerOhannessian S, Qu L, et al. The novel atherosclerosis locus at 10q11 regulates plasma CXCL12 levels. Eur Heart J. 2011;32(8):963-71.
Samani NJ, Erdmann J, Hall AS, Hengstenberg C, Mangino M, Mayer B, et al. Genomewide association analysis of coronary artery disease. N Engl J Med. 2007;357(5):443-53.
SNP : rs383830
Gen o Región : 5q21.1
Rs383830 es un polimorfismo en 5q21 que podría aumentar el riesgo de EAC en 1,60 y 1,92 veces en los heterocigotos AT y homocigotos TT, respectivamente (WTCCC et al., 2007). Los resultados fueron validados posteriormente en el estudio realizado por Angelakopoulou et al. y publicado el 2012. El SNP rs383830 está ubicado cerca del gen APC que codifica para una proteína que participa en la vía de señalización Wnt y que parece ser que participa en el desarrollo temprano del corazón.
Angelakopoulou A, Shah T, Sofat R, Shah S, Berry DJ, Cooper J, et al. Comparative analysis of genome-wide association studies signals for lipids, diabetes, and coronary heart disease: Cardiovascular Biomarker Genetics Collaboration. Eur Heart J. 2012; 33(3):393-407.
Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCCC). Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007; 447(7145):661-78.
SNP : rs1333049
Gen o Región : 9p21.3
Como hemos indicado previamente para los polimorfismos rs10757278 y rs1333048, la región 9p21.3 contiene SNPs en secuencias que no son codificantes y podrían tener un efecto en el riesgo de desarrollar EAC. En el estudio GWAS de Samani et al. se observó que el SNP rs1333049 está fuertemente asociado con el riesgo de EAC, de modo que la presencia del alelo C aumentaba en 1,37 veces la predisposición a manifestar la enfermedad.
Aunque dicha región no alberga genes y produzca RNA no-codificante con una posible función reguladora del ciclo celular, se ha visto que está en desequilibrio de ligamiento con los genes reguladores de ciclinas CDKN2A y CDKN2B que participan en la proliferación celular. En estudios realizados en ratones que presentan la deleción del segmento que en humanos corresponde a 9q21 (genotipo del/del), se ha visto que la expresión de CDKN2A y CDKN2B se encuentra reducida en varios tejidos, incluido el tejido vascular. Esto ha hecho que se plantee la hipótesis de que en los pacientes con alelos de riesgo en 9q21, las células del tejido muscular liso podrían responder de manera excesiva a las señales proliferativas generadas por la acumulación de LDL en las placas de ateroma (Ahmed et al., 2013).
Ahmed W, Ali IS, Riaz M, Younas A, Sadeque A, Niazi AK, et al. Association of ANRIL polymorphism (rs1333049:C>G) with myocardial infarction and its pharmacogenomic role in hypercholesterolemia. Gene. 2013;515(2):416-20.
Samani NJ, Erdmann J, Hall AS, Hengstenberg C, Mangino M, Mayer B, et al. Genome wide association analysis of coronary arterydisease. N Engl J Med. 2007; 357(5):443-53.
Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007; 447(7145):661-78.
SNP : rs2383206
Gen o Región : CDKN2B-AS1
| SNP UTILIZADO | GENOTIPO | ODDS RATIO * AJUSTADO |
|---|---|---|
| rs2383206 | AG | 1.01 |
SNP : rs4420638
Gen o Región : 19q13.32
| SNP UTILIZADO | GENOTIPO | ODDS RATIO * AJUSTADO |
|---|---|---|
| rs4420638 | AA | 0.94 |
El SNP rs4420638 se encuentra en el clúster APOE-APOC1-APOC4-APOC2 o APOE-CI-CII y el alelo menor se ha relacionado con un riesgo significativamente mayor de CAD. En el estudio realizado por Willer et al., demostró que el polimorfismo rs4420638 posiblemente estaba relacionado con los niveles de colesterol LDL y con la EAC. Observaron que los alelos que aumentan las concentraciones de colesterol LDL (el rs4420638 mostró un aumento de 8,02 mg/dl por cada alelo G) eran comunes entre los casos de EAC. Los individuos con el genotipo AG tenían 1,17 veces más riesgo de padecer CAD que los que mostraban el genotipo AA y 1,37 veces más riesgo de CAD para los homocigotos GG.
Hay otros estudios que han demostrado que el polimorfísmo rs4420638 además de reducir el colesterol LDL, altera los niveles de HDL y, por lo tanto, la relación LDL:HDL también está alterada (Kim et al., 2017).
Kim T, Park AY, Baek Y, Cha S. Genome-Wide Association Study Reveals Four Loci for Lipid Ratios in the Korean Population and the Constitutional Subgroup. PLoS One. 2017;12(1):e0168137. doi: 10.1371/journal.pone.0168137. eCollection 2017.
Willer CJ, Sanna S, Jackson AU, Scuteri A, Bonnycastle LL, Clarke R, et al. Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease. Nat Genet. 2008;40(2):161-9.
