Cáncer de vejiga

Cáncer de vejiga

El cáncer de vejiga se produce cuando las células tumorales malignas, están ubicadas en la vejiga.

Es la neoplasia maligna más común relacionada con el sistema urinario. 

La mayoría de los casos se diagnostican entre los 65 y los 75 años, con un pico máximo a los 70, aunque se registran casos desde los 40-45 años. 

Síntomas

  • Sangre en orina (hematuria): es el síntoma más común del cáncer de vejiga. Aparece en el 70% de los casos. El color de la orina puede variar desde roja a rosa pálido en función de la cantidad de sangre que contenga que es independiente del tamaño del tumor. 
  • Dolor o escozor al orinar: es un síntoma menos frecuente que el anterior, aparece en menos de un 20% de los pacientes con cáncer de vejiga.
  • El tenesmo (necesidad de orinar sin llegar a conseguirlo) y la necesidad de orinar más frecuentemente.
  • Disminución de la fuerza y calibre del chorro de la orina y la obstrucción urinaria.

El diagnóstico a menudo se retrasa debido a la similitud de estos síntomas con los de los trastornos benignos (infección del tracto urinario, cistitis intersticial, prostatitis, pasaje de los cálculos renales), y los retrasos puede llevar a un deterioro del pronóstico debido a la etapa más avanzada al momento del diagnóstico. 

Prevención

La mejor manera de prevenir el cáncer de vejiga es no fumar y controlar los riesgos del lugar de trabajo.

70-75% de los casos de cáncer de vejiga pueden ser atribuidos al tabaquismo y hasta un 20% a exposiciones en el lugar de trabajo, especialmente a químicos llamados aminas aromáticas, como los tintes, los fabricantes de caucho, cuero, textiles y productos de pintura, así como las empresas de impresión. Otros trabajadores con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de vejiga son los pintores, maquinistas, impresores, peluqueros (probablemente debido a una fuerte exposición a los tintes para el cabello) y camioneros (probablemente debido a la exposición a los vapores del diesel).

Otros factores de riesgo conocidos incluyen la infección crónica por el Schistosoma hematobium, un parásito común principalmente en África y Oriente Medio, e irritaciones e infecciones crónicas de la vejiga.

También se incluyen algunos medicamentos (fenacetina o ciclofosfamida) que pueden estar implicados.

No hay datos sobre otros factores de riesgo como el agua clorada o el café.

Genes relacionados con el riesgo de padecer cáncer de vejiga

SNP : rs798766
Gen o Región : TACC3

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs798766TC1.12

En el estudio GWAS llevado a cabo por Kiemeney et al. (2010) se demostró que entre los posibles genes y regiones analizadas el polimorfismo rs798766, localizado en 4p16.3, presentaba la asociación más fuerte con el cáncer de vejiga. El odds ratio correspondiente al alelo de riesgo T fue de 1,24.

Rs798766 produce el cambio de una citosina (C) por una timina (T) en el intrón 5 del gen TACC3 (del inglés “transforming acidic coiled-coil containing protein 3”) que codifica para una proteína que estabiliza el huso mitótico y podría tener un papel en el crecimiento y diferenciación de células cancerosas. Además, rs798766 se ubica a 70 kb de FGFR que junto con TACC3 se ha visto que podría participar en la transformación de células en el cáncer de vejiga.

Estudios más recientes han confirmado que rs798766 no solo aumenta el riesgo de cáncer de vejiga en caucásicos, también incrementa el riesgo en asiáticos (Meng et al., 2017).

Kiemeney L A, Sulem P, Besenbacher S, Vermeulen SH, Sigurdsson A, Thorleifsson G, et al. A sequence variant at 4p16. 3 confers susceptibility to urinary bladder cancer. Nat Genet. 2010;42(5):415–9.

Meng XY, Shi MJ, Chen JF, Liao Y, Hu BW, Hireche A. Association between the TACC3 rs798766 Polymorphism and Risk of Urinary Bladder Cancer: A Synthesis Based on Current Evidence. Dis Markers. 2017;2017:7850708.

SNP : rs9642880
Gen o Región : 8q24.21

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs9642880GT1.01

El polimorfismo rs9642880 se encuentra en el cromosoma 8q24. En esta región se han identificado varios “enhancers” que son secuencias que actúan potenciando la expresión de genes, en este caso del gen c-MYC que es un gen cuya expresión se encuentra alterada en el cáncer de vejiga, entre diferentes tipos de cáncer. Este gen, es un protooncogén que regula la progresión del ciclo celular, la apoptosis y la transformación celular.

En el estudio de Kiemeney et al. se observó que aproximadamente el 20% de las personas de ascendencia europea son homocigotos para el alelo de riesgo rs9642880-T y tienen 1,49 veces más probabilidades de desarrollar cáncer de vejiga que las personas que no son portadoras del alelo T (genotipo GG).

Kiemeney L A, Thorlacius S, Sulem P, Geller F, Aben KKH, Stacey SN, et al. Sequence variant on 8q24 confers susceptibility to urinary bladder cancer. Nat Genet. 2008;40(11):1307–12.

Kiemeney L A, Sulem P, Besenbacher S, Vermeulen SH, Sigurdsson A, Thorleifsson G, et al. A sequence variant at 4p16. 3 confers susceptibility to urinary bladder cancer. Nat Genet. 2010;42(5):415–9.

Wang M, Chu H, Yan F, Qin C, Li P, Yuan L, et al. Chromosome 4p16.3 variant modify bladder cancer risk in a Chinese population. Carcinogenesis. 2011 Jun;32(6):872-5.

SNP : rs2294008
Gen o Región : PSCA

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs2294008TC1.06

De todos los cánceres diagnosticados a nivel mundial, el cáncer de vejiga ocupa el noveno puesto y entre los cánceres que afectan al sistema urinario es el que presenta una mayor morbilidad y mortalidad. Desafortunadamente hoy en día todavía no se conocen bien los mecanismos que hacen que se produzca. Se piensa que hay múltiples factores que pueden contribuir a su aparición como el consumo de alcohol, tabaco, mutaciones genéticas, antecedentes familiares y exposición a carcinógenos.

Entre los genes que se cree que podrían estar relacionados, destaca el gen PSCA (del inglés “prostate stem cell antigen”) que se localiza en el cromosoma 8q24.2 y codifica para una proteína de membrana que participa en la adhesión, proliferación y supervivencia celular. Se ha observado que este gen se encuentra sobre expresado en casos de cáncer de vejiga, entre otros tipos de cáncer como el gástrico, y se ha propuesto que pudiera ser un marcador útil para su diagnóstico. En los últimos 10 años se han realizado múltiples estudios en caucásicos y asiáticos para esclarecer la contribución al riesgo de cáncer de vejiga del polimorfismo más estudiado en PSCA, rs2294008. Se ha demostrado in vitro que rs2294008 aumenta la actividad transcripcional del promotor de PSCA.

En el estudio realizado por Wang et al. se observó que el alelo de riesgo rs2294008-T en el primer exón del PSCA aumentaba el riesgo de cáncer de vejiga en personas de China con los genotipos CT y TT en 1,35 veces, en comparación con el genotipo CC. En un metaanálisis publicado en 2019 que agrupó los resultados de 40.892 individuos se confirmó que el alelo rs2294008-T aumenta la predisposición al cáncer de vejiga en caucásicos y asiáticos con un valor de odds ratio para los individuos TT similar el obtenido por Wang et al. (Deng et al., 2019).

Deng S, Ren ZJ, Jin T, Yang B, Dong Q. Contribution of prostate stem cell antigen variation rs2294008 to the risk of bladder cancer. Medicine (Baltimore). 2019;98(16):e15179.

Wang S, Tang J, Wang M, Yuan L, Zhang Z. Genetic variation in PSCA and bladder cancer susceptibility in a Chinese population. Carcinogenesis. 2010;31(4):621-4.

SNP : rs710521
Gen o Región : 3q28

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs710521TT0.94

Está ampliamente aceptado que las regiones no codificantes de ADN pueden tener un papel fundamental en la expresión génica. El polimorfismo rs710521 produce un cambio de una A por una G, siendo la A el alelo de riesgo. Este se ubica en una región intergénica, entre TP63 y LEPREL1. El SNP rs710521 se encuentra fuertemente ligado a marcadores en el gen TP63 que codifica para una proteína que forma parte de la familia de factores de transcripción p53. Las proteínas de esta familia se encargan de regular el ciclo celular y la apoptosis.

En el estudio de Kiemeney et al. realizado en 1.803 casos de cáncer de vejiga y 34,336 controles procedentes de los Países Bajos e Islandia, se observó que el alelo T aumentaba el riesgo de dicha patología en 1,19 veces por copia del alelo.

Una investigación reciente de la región 3q28 en la que se encuentra rs710521 ha puesto de manifiesto que en esta región hay otros SNPs fuertemente asociados al riesgo de cáncer de vejiga que se encuentran en fuerte desequilibrio de ligamiento con rs710521. Todos estos SNPs se encuentran en dos regiones “enhancer” (E1 y E2) que podrían regular la expresión de TP63 y LEPREL1. Tras eliminar la región E1 en células en cultivo derivadas de células cancerosas de vejiga, Dudek et al. observaron que se producía una reducción de la expresión de ambos genes. Aunque no se ha estudiado el papel de este LEPREL1 en el cáncer de vejiga se ha visto, en cáncer de tiroides, que podría contribuir a la transformación de células epiteliales en mesenquimáticas y promover la metástasis. La inhibición de este gen además reduce el crecimiento de células tumorales tiroideas. Por otro lado, la eliminación de E1 reducía los niveles de TP63 afectando con ello la viabilidad celular (Dudek et al., 2018).

Dudek AM, Vermeulen SH, Kolev D, Grotenhuis AJ, Kiemeney LALM, Verhaegh GW. Identification of an enhancer region within the TP63/LEPREL1 locus containing genetic variants associated with bladder cancer risk. Cell Oncol (Dordr). 2018;41(5):555-568.

Kiemeney L A, Thorlacius S, Sulem P, Geller F, Aben KKH, Stacey SN, et al. Sequence variant on 8q24 confers susceptibility to urinary bladder cancer. Nat Genet. 2008;40(11):1307–12.

SNP : rs5275
Gen o Región : PTGS2

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs5275GA0.82

Hay evidencia científica de que la inflamación podría jugar un papel importante en el desarrollo del cáncer y se ha observado que posiblemente también desempeñe un papel fundamental en el cáncer de vejiga.

Yang et al. realizaron un estudio de casos y controles en el cual analizaron SNPs en genes relacionados con el proceso de inflamación. Demostraron que el polimorfismo rs5275 en el exón 10 del gen PTGS2 podía tener un efecto protector frente al riesgo de desarrollar cáncer de vejiga. El odds ratio para los portadores del alelo rs5275-G (genotipos GA y GG) era de 0,68, es decir, el alelo G reducía el riesgo de cáncer de vejiga en 0,68 veces. Además, en dicho estudio se observó que posiblemente la vía afectada era la antiinflamatoria y no la proinflamatoria.

El gen PTGS2 codifica para la enzima prostaglandina-endoperóxido sintasa también conocida como ciclooxigenasa. Se trata de una enzima clave en la producción de prostaglandinas, que son sustancias que regulan la presión sanguínea y la contracción del músculo liso. Además, las prostaglandinas están implicadas en la señalización paracrina y autocrina y en procesos inflamatorios (se han relacionado con alergias, especialmente del sistema respiratorio).

Yang H, Gu J, Lin X, Grossman HB, Ye Y, Dinney CP, et al. Profiling of genetic variations in inflammation pathway genes in relation to bladder cancer predisposition. Clin Cancer Res. 2008;14(7):2236–44.