Cáncer de pulmón
El cáncer de pulmón es una neoplasia (crecimiento anómalo de algunas células, las unidades básicas que forman los tejidos y los órganos del cuerpo) que se origina en las células del pulmón, con capacidad para extenderse a otros órganos.
Las células normales crecen y se dividen para formar células nuevas a medida que el cuerpo las necesita. Cuando envejecen o se dañan, por el paso del tiempo o la acción de agentes tóxicos, mueren, se eliminan y células nuevas las reemplazan. A veces, este proceso pierde el equilibrio, y se forman demasiadas células nuevas cuando el cuerpo no las necesita, o bien células viejas y dañadas no mueren ni se eliminan cuando deberían hacerlo.
Fumar causa la mayoría de los cánceres de pulmón. A mayor cantidad de cigarrillos diarios que fume al día y cuanto más joven se comienza a fumar, mayor será el riesgo de desarrollar un cáncer de pulmón. La exposición a altos niveles de contaminación, radiación y asbesto también puede aumentar el riesgo.
Los tumores en el pulmón pueden ser benignos o malignos, en función de la capacidad de las células que los conforman de viajar hasta otras partes del cuerpo. El cáncer de pulmón se compone, en las diferentes variedades que abarca, por células con capacidad para atravesar diferentes tejidos, viajar a través de vasos sanguíneos o linfáticos y crecer en otras localizaciones (metástasis), lo que se denomina tumor maligno.
En términos generales, el cáncer de pulmón es una enfermedad grave que:
- Puede poner la vida en peligro.
- Puede invadir órganos y tejidos cercanos.
- Puede diseminarse a otras partes del cuerpo.
- Puede extirparse, pero algunas veces vuelven a crecer.
Síntomas de padecer cáncer de pulmón
Los síntomas comunes del cáncer de pulmón incluyen:
- Tos que no desaparece, empeora con el tiempo o se acompaña de esputo con sangre.
- Dolor constante en el pecho.
- Cansancio, falta de aire, silbidos al respirar, ronquera.
- Problemas repetidos por neumonía o bronquitis.
- Inflamación del cuello y la cara.
- Pérdida del apetito o pérdida de peso.
Prevención del cáncer de pulmón
Los siguientes son los factores de riesgo para el cáncer de pulmón:
- Fumar cigarrillos, cigarros puros y pipa: Fumar tabaco es el factor de riesgo más importante para el cáncer de pulmón, aumentando el riesgo de padecerlo. Fumar tabaco causa cerca de 9 de cada 10 casos de cáncer de pulmón en los hombres y cerca de 8 de cada 10 casos de cáncer de pulmón en las mujeres. Los estudios han demostrado que fumar cigarrillos con bajo contenido de alquitrán o nicotina no reduce el riesgo de cáncer de pulmón. Los estudios también muestran que el riesgo de cáncer de pulmón por fumar cigarrillos aumenta con el número de cigarrillos que se fuman por día y el número de años que se fuman. Las personas que fuman tienen alrededor de 20 veces el riesgo de cáncer de pulmón en comparación con los que no fuman.
- Humo de segunda mano: Estar expuesto al humo de tabaco de segunda mano es también un factor de riesgo para el cáncer de pulmón. El humo de segunda mano es el humo que proviene de un cigarrillo encendido u otro producto del tabaco, o que es exhalado por los fumadores. Las personas que inhalan el humo de segunda mano están expuestas a los mismos agentes causantes de cáncer que los fumadores, aunque en menores cantidades. Inhalar el humo de segunda mano se llama tabaquismo involuntario o pasivo.
- Antecedentes familiares
- infección por VIH
- Factores de riesgo ambientales/profesionales: radioterapia, pruebas de imagen; radón; asbesto, arsénico, cromo, níquel, berilio, cadmio, alquitrán y hollín; contaminación del aire.
- Suplementos de betacaroteno en fumadores empedernidos.
Los siguientes son factores de protección para el cáncer de pulmón:
- No fumar: la mejor manera de prevenir el cáncer de pulmón; dejar de fumar: después de 10 años de dejarlo, el riesgo de cáncer de pulmón disminuye entre un 30 – 50%.
- Baja exposición en el lugar de trabajo y factores de riesgo ambientales
No está claro si los siguientes factores disminuye el riesgo de cáncer de pulmón:
- Dieta
- Actividad física
Genes implicados
SNP : rs2308327
Gen o Región : MGMT
| SNP UTILIZADO | GENOTIPO | ODDS RATIO * AJUSTADO |
|---|---|---|
| rs2308327 | AA | 1.1 |
El gen MGMT codifica para la proteína O-6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT) que está implicada en la reparación del ADN y participa en el mecanismo de defensa contra la mutagénesis y toxicidad inducida por agentes alquilantes. La metilación del promotor de este gen se ha asociado con diferentes tipos de cáncer, como el colorrectal, de pulmón, próstata, linfoma y glioblastoma.
El polimorfismo rs2308327, también conocido como K178R, es un SNP localizado en el gen MGMT. El alelo más común, rs2308327-A, codifica una lisina en el codón 178, mientras que el alelo G codifica una arginina.
En el estudio realizado por Crosbie et al. en más de 200 pacientes con cáncer de pulmón y sobre 400 controles, se observó que el alelo rs2308327-G podría tener un efecto protector contra el cáncer de pulmón, especialmente para los fumadores. Los valores de odds ratio fueron de 0,67 para los heterocigotos (genotipo AG), y 0,10 para los individuos homocigotos (genotipo GG).
Se ha visto que el polimorfismo K178R podría afectar la actividad enzimática de la TMGM en células mononucleares de la sangre periférica. Esto se podría explicar porque el SNP afecta a los niveles de ARNm y, por lo tanto, el nivel de proteína expresada o bien a que este cambio le confiere una mayor actividad a la enzima.
Crosbie P a J, McGown G, Thorncroft MR, O’Donnell PNS, Barber P V, Lewis SJ, et al. Association between lung cancer risk and single nucleotide polymorphisms in the first intron and codon 178 of the DNA repair gene, O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase. Int J Cancer. 2008;122(4):791–5.
SNP : rs1169300
Gen o Región : HNF1A
| SNP UTILIZADO | GENOTIPO | ODDS RATIO * AJUSTADO |
|---|---|---|
| rs1169300 | GG | 0.76 |
El proceso de inflamación juega un papel importante en el desarrollo del cáncer y su progresión. Aunque no se conocen todos los mecanismos implicados, se sabe que las citoquinas, quimiocinas y factores de transcripción promueven el crecimiento de células cancerosas y su proliferación, evitando que sean eliminadas del huésped mediante la inhibición de la apoptosis.
El gen HNF1A (del inglés “hepatocyte nuclear factor 1A”) codifica para un factor de transcripción que regula la expresión de determinados genes en hepatocitos. Se ha observado que la presencia de polimorfismos comunes en la población en el gen HNF1A están relacionados con los niveles de proteína C-reactiva. Esta proteína se produce en el hígado en respuesta a la inflamación. Hay estudios que han visto que hay una correlación positiva entre los niveles circulantes de proteína C-reactiva y el riesgo de cáncer de pulmón en fumadores y exfumadores. Heikkilä et al. llegaron a la conclusión de que los individuos heterocigotos (AG) u homocigotos para el alelo A (genotipo AA) del polimorfismo rs1169300 en el HNF1A, tenían 1,5x y 2x veces más riesgo de cáncer de pulmón, respectivamente.
Heikkilä K, Silander K, Salomaa V, Jousilahti P, Koskinen S, Pukkala E, et al. C-reactive protein-associated genetic variants and cancer risk: Findings from FINRISK 1992, FINRISK 1997 and Health 2000 studies. Eur J Cancer. 2011;47(3):404–12.
Reiner AP, Barber MJ, Guan Y, Ridker PM, Lange LA, Chasman DI, et al. Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein. Am J Hum Genet. 2008;82(5):1193-201.
SNP : rs3117582
Gen o Región : 6p21.33
| SNP UTILIZADO | GENOTIPO | ODDS RATIO * AJUSTADO |
|---|---|---|
| rs3117582 | TT | 0.97 |
El polimorfismo rs3117582 se encuentra en el gen “BCL2-Associated Athanogene 6” o BAG6. El gen BAG6 está localizado en el cromosoma 6p21.3 y está involucrado en la apoptosis y en la reparación del daño del ADN p53, dos procesos que pueden ser alterados durante la tumorogénesis.
En 2008 se publicó un GWAS realizado por Wang et al., en el que se descubrió la relación de variantes comunes en las regiones 5p15.33 y 6p21.33 con el cáncer de pulmón. Este estudio se realizó en 1.952 casos y 1.438 controles y los resultados se duplicaron en 2.484 casos y 3.036 controles de ascendencia europea. Encontraron una fuerte correlación entre el SNP rs3117582 y el riesgo de cáncer de pulmón, las odds ratio asociadas a los genotipos TG y GG fueron de 1,20 y 1,80 respectivamente. Los genotipos rs3117582 estaban altamente correlacionados con los de rs3131379, en el gen MSH5, que participa en la reparación del ADN y la recombinación meiótica. El gen MSH5 se ha relacionado en otros estudios con el cáncer de pulmón.
Wang Y, Broderick P, Webb E, Wu X, Vijayakrishnan J, Matakidou A, et al. Common 5p15.33 and 6p21.33 variants influence lung cancer risk. Nat Genet. 2008 Dec;40(12):1407-9.
SNP : rs2464196
Gen o Región : HNF1A
| SNP UTILIZADO | GENOTIPO | ODDS RATIO * AJUSTADO |
|---|---|---|
| rs2464196 | GG | 0.77 |
Rs2464196 es un SNP que inicialmente se asoció con los niveles de proteína C-reactiva. En el estudio de Heikkilä et al. llevado a cabo en más de 18.000 personas, se confirmó que los individuos portadores de una copia del alelo A (genotipo AG) pueden tener aproximadamente 1,5 veces más riesgo de desarrollar cáncer de pulmón, mientras que en los portadores de dos copias (genotipo AA) el riesgo es el doble.
Heikkilä K, Silander K, Salomaa V, Jousilahti P, Koskinen S, Pukkala E, et al. C-reactive protein-associated genetic variants and cancer risk: Findings from FINRISK 1992, FINRISK 1997 and Health 2000 studies. Eur J Cancer. 2011;47(3):404–12.
SNP : rs8034191
Gen o Región : AGPHD1
| SNP UTILIZADO | GENOTIPO | ODDS RATIO * AJUSTADO |
|---|---|---|
| rs8034191 | TT | 0.8 |
Como hemos visto antes los genes que codifican para los receptores nicotínicos CHRNA3, CHRNB4 y CHRNA5 podrían estar relacionados con el riesgo de padecer cáncer de pulmón. El polimorfismo rs8034191 se ubica en la región 15q25 que contiene los genes de dichos receptores, en concreto se encuentra en un intrón del gen HYKK (del inglés “hydroxylysine kinase”), llamado previamente AGPHD1 (“aminoglycoside phosphotransferase domain containing 1”).
Hung et al. determinaron que rs8034191 aumenta la susceptibilidad a cáncer de pulmón en 1,27 veces para los heterocigotos CC y 1,80 veces para los homocigotos CC. En el metaanálisis realizado por Hu et al., se observó que el alelo C de rs8034191 está asociado con un aumento del riesgo de cáncer de pulmón en diferentes poblaciones. Con este son muchos los estudios que apuntan a que la región 15q25 contiene genes de gran importancia en lo que se refiere al desarrollo de esta enfermedad que afecta a un número importante de personas en todo el mundo.
Hu B, Huang Y, Yu RH, Mao HJ, Guan C, Zhao J. Quantitative assessment of the influence of common variations (rs8034191 and rs1051730) at 15q25 and lung cancer risk. Tumour Biol. 2014;35(3):2777-85.
Hung RJ, McKay JD, Gaborieau V, Boffetta P, Hashibe M, Zaridze D, et al. A susceptibility locus for lung cancer maps to nicotinic acetylcholine receptor subunit genes on 15q25. Nature. 2008;452(7187):633-7.
SNP : rs1051730
Gen o Región : CHRNA3
| SNP UTILIZADO | GENOTIPO | ODDS RATIO * AJUSTADO |
|---|---|---|
| rs1051730 | GG | 0.81 |
El consumo de tabaco es un problema de salud relevante por su relación directa con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y el cáncer primario de pulmón, ambas enfermedades se atribuyen al consumo de tabaco en un 80-90% de los casos. Además, fumar tabaco está relacionado con otras patologías como enfermedades cardiovasculares, asma y otros cánceres.
La nicotina principalmente ejerce su función en el sistema nervioso central y el metabolismo. Thorgeirsson et al. y Hung et al. observaron por primera vez que los genes que codifican para los receptores nicotínicos CHRNA3, CHRNB4 y CHRNA5 que se expresan en neuronas, células epiteliales alveolares y células pulmonares neuroendocrinas, podrían estar relacionados con el riego de cáncer de pulmón.
El polimorfismo rs1051730, también conocido como D398N, es un SNP localizado en el gen CHRNA3 que codifica para una proteína que forma parte de la familia de los receptores nicotínicos que interviene en la transmisión colinérgica en neuronas. Se ha visto que los polimorfismos en este gen pueden estar relacionados con un aumento del riesgo de empezar a fumar y, como hemos dicho antes, afecta a la susceptibilidad a desarrollar cáncer de pulmón.
En dos estudios, realizados en más de 6.000 pacientes con cáncer de pulmón de ascendencia europea, se observó que el alelo rs1051730-A estaba fuertemente asociado al riesgo de cáncer de pulmón (Amos et al., 2008; Hung et al., 2008). Los individuos heterocigotos (genotipo GA) tenían 1,3 veces más riesgo de desarrollar dicha patología, y los individuos homocigotos para el alelo de riesgo (genotipo AA) mostraron 1,8 veces más riesgo. Algunos estudios apuntan a que hasta un 14% de la incidencia del cáncer de pulmón probablemente pueda atribuirse a este alelo.
Amos CI, Wu X, Broderick P, Gorlov IP, Gu J, Eisen T, et al. Genome-wide association scan of tag SNPs identifies a susceptibility locus for lung cancer at 15q25.1. Nat Genet. 2008;40(5):616-22.
Hung RJ, McKay JD, Gaborieau V, Boffetta P, Hashibe M, Zaridze D, et al. A susceptibility locus for lung cancer maps to nicotinic acetylcholine receptor subunit genes on 15q25. Nature. 2008;452(7187):633-7.
Thorgeirsson TE, Geller F, Sulem P, Rafnar T, Wiste A, Magnusson KP, et al. A variant associated with nicotine dependence, lung cancer and peripheral arterial disease. Nature. 2008;452(7187):638–42.
