Cáncer de próstata

Cáncer de próstata

El cáncer de próstata es una neoplasia (crecimiento anómalo de algunas células, las unidades básicas que forman los tejidos y los órganos del cuerpo) que se origina en las células de la próstata, con capacidad para extenderse a otros órganos. Afecta exclusivamente a varones, principalmente a partir de los 65 años de edad.

Síntomas

El cáncer de próstata, como una gran parte de los tumores malignos, no va a causar ninguna alteración perceptible por el paciente en las fases iniciales de la enfermedad. Son tumores que evolucionan lentamente y normalmente la sintomatología va a presentarse en etapas más avanzadas del proceso.

Los síntomas locales que pueden presentarse en el cáncer de próstata son los siguientes:

  • Urgencia miccional (necesidad imperiosa de orinar) y aumento de la frecuencia de orinar, tanto por el día como por la noche (nicturia).
  • Disuria: dolor y escozor durante la micción.
  • Retardo en el inicio de la micción y disminución de la fuerza del chorro miccional o intermitencia del mismo, o incluso obstrucción al paso de la orina.
  • Goteo postmiccional o sensación de vaciamiento incompleto de la vejiga. 

Existen algunos síntomas generales que suelen aparecer en las fases más avanzadas de la enfermedad, como son la pérdida de peso o apetito, dolor óseo localizado, anemia, hinchazón en los miembros inferiores e insuficiencia renal que suelen aparecer en los estadios avanzados de la enfermedad.

Si se apreciase cualquiera de los síntomas mencionados, se debe acudir al médico para que realice las pruebas necesarias y pueda hacer un diagnóstico cuanto antes, aunque es importante recordar que estos síntomas también pueden aparecer asociados a enfermedades benignas, y antes de asumir que se sufre una enfermedad grave, hay que esperar a conocer el resultado de las pruebas.

Prevención

El riesgo de desarrollar cáncer de próstata está fundamentalmente relacionado con la edad, la raza, la historia familiar y la predisposición genética de cada individuo. Estos factores se consideran no modificables y, actualmente, no hay medidas que puedan tomarse para evitarla. Sin embargo, hay factores como las hormonas sexuales masculinas (testosterona, principalmente) o una dieta rica en alimentos grasos, que pueden influir en el desarrollo de este tipo de cáncer. Teniendo esto en cuenta, es importante que se realicen revisiones con mayor frecuencia para diagnosticar la enfermedad más temprano.

Heredabilidad del cáncer de próstata

Se estima que la heredabilidad del cáncer de próstata está entre el 42 y el 57 %.

Esto significa que los factores genéticos y ambientales contribuyen casi igualmente en el riesgo para esta enfermedad. (Las mujeres obviamente no tienen ninguna posibilidad de contraer este tipo de cáncer, pero si tienen hijos, el riesgo de éstos sí estará afectado por la información genética que heredan de la madre). Entre los factores genéticos que juegan un papel en el cáncer de próstata se incluyen los SNPs.

Otros factores que pueden aumentar su riesgo incluyen la edad (a más mayor edad, más riesgo), poseer ascendencia africana o vivir en América del Norte, Noroeste de Europa, Australia o en las islas del Caribe. El efecto de la nacionalidad puede estar ligada a la dieta, ya que una dieta rica en carne roja, productos lácteos altos en grasa y baja en frutas y verduras, también le puede poner en mayor riesgo.

Lichtenstein (2000). “Environmental and heritable factors in the causation of cancer–analyses of cohorts of twins from Sweden, Denmark, and Finland.”N Engl J Med343(2):78-85.

Page et al. (1997). “Heredity and prostate cancer: a study of World War II veteran twins.”Prostate33(4):240-5.

Genes implicados en el desarrollo

SNP : rs1056836
Gen o Región : CYP1B1

El polimorfismo rs1056836, también conocido como Val432Leu o L432V, es un SNP localizado en el exón 3 del gen CYP1B1 (del inglés “cytochrome P450 family 1 subfamily B member 1”). Este gen codifica para una enzima que forma parte de la superfamilia de citocromos P450 y una de las principales enzimas que se sitúa en el retículo endoplásmico e interviene en la hidroxilación de los estrógenos (una reacción que podría ser importante en la carcinogénesis hormonal).

En el estudio realizado por Beuten et al. se observó que la presencia de dos alelos rs1056836-G (genotipo GG) podría reducir el riesgo de cáncer de próstata en caucásicos si se comparaba con los hombres con genotipo CC. Además, en este estudio se observó que en pacientes de cáncer de próstata el genotipo GG estaba inversamente asociado con la agresividad del cáncer de próstata, es decir, parecía tener un efecto protector. Se ha visto que el polimorfismo duplica los niveles de mRNA de CYP1B1 y que afecta a su plegamiento y función, un estudio reciente plantea la hipótesis de que el alelo G aumenta la longitud de los telómeros en leucocitos probablemente a través de la vía de los estrógenos y a la producción de especies reactivas del oxígeno o ROS (Gu et al., 2018).

Beuten J, Gelfond J a L, Byrne JJ, Balic I, Crandall AC, Johnson-Pais TL, et al. CYP1B1 variants are associated with prostate cancer in non-Hispanic and Hispanic Caucasians. Carcinogenesis. 2008;29(9):1751-7.

Gu CY, Li GX, Zhu Y, Xu H, Zhu Y, Qin XJ, et al. A single nucleotide polymorphism in CYP1B1 leads to differential prostate cancer risk and telomere length. J Cancer. 2018;9(2):269-274.

SNP : rs7017300
Gen o Región : 8q24.21

En el estudio de casos y controles realizado por Zheng et al. en 1.563 pacientes de ascendencia europea, se observó la relación entre el polimorfismo rs7017300 y el riesgo de desarrollar cáncer de próstata. Este polimorfismo también se encuentra en la conocida región 8q24.21 que como hemos descrito previamente, está fuertemente relacionada con este cáncer. El odds ratio de dicho estudio para los hombres con los genotipos AC o CC fue de 1,70, en comparación con los que presentaban el genotipo AA.

Zheng SL, Sun J, Cheng Y, Li G, Hsu FC, Zhu Y, et al. Association between two unlinked loci at 8q24 and prostate cancer risk among European Americans. J Natl Cancer Inst. 2007;99(20):1525–33.

SNP : rs10993994
Gen o Región : 10q11.23

El gen de la beta-microseminoproteína (MSMB) codifica para un miembro de la familia de los factores de las inmunoglobulinas. Es sintetizada por las células epiteliales de la próstata y secretada al plasma seminal. Participa como factor en la señalización paracrina en el útero, mama y otros tejidos reproductivos femeninos. Se ha observado que hay una reducción en sus niveles cuando se produce cáncer de próstata.

En 2009, Chang et al. demostraron que el SNP rs10993994 en el extremo 5’ del gen MSMB, en ese momento recientemente asociado al riesgo de cáncer de próstata, era el más fuertemente asociado y el único en la región estudiada que se relaciona con los niveles de PSA. El SNP se localiza 57 bp corriente arriba del sitio de inicio de la transcripción del gen. Cuando el alelo T reemplaza la C destruye el potencial sitio de unión de los factores de transcripción que regulan la expresión del gen.

Tras estos estudios han aparecido resultados conflictivos acerca de su patogenicidad. El metaanálisis de Fu et al. realizado en más de 20.000 muestras ha confirmado recientemente que rs10993994 está asociado a un aumento del riesgo de cáncer de próstata especialmente en caucásicos y asiáticos. La odds ratio asociado fue de 1,24 por cada copia del alelo T en comparación con el alelo C.

Chang BL, Cramer SD, Wiklund F, Isaacs SD, Stevens VL, Sun J, et al. Fine mapping association study and functional analysis implicate a SNP in MSMB at 10q11 as a causal variant for prostate cancer risk. Hum Mol Genet. 2009;18(7):1368-75.

Fu S, Huang YL, Luan T, Li N, Wang HF, Wang JS. A meta-analysis of influence of MSMB promoter rs10993994 polymorphisms on prostate cancer risk. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2019;23(21):9295-9303.

SNP : rs7652331
Gen o Región : FYCO1

El estudio de Cheng et al., identificó 5 polimorfismos relacionados con la progresión del cáncer de próstata entre los cuales se encuentra rs7652331. Este SNP se encuentra en el gen FYCO1 (del inglés “FYVE and coiled-coil domain autophagy adaptor 1”) que codifica para una proteína involucrada en el transporte de vesículas autofágicas. El alelo T de rs7652331 aumentaba el riesgo de cáncer de próstata en 1,39 veces.

Cheng I, Plummer SJ, Neslund-Dudas C, Klein EA, Casey G, Rybicki BA, et al. Prostate cancer susceptibility variants confer increased risk of disease progression. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010 Sep;19(9):2124-32.

SNP : rs12255372
Gen o Región : TCF7L2

La vía de señalización de Wnt es fundamental en el desarrollo de múltiples tipos de cáncer, entre ellos el colorrectal, de mama y posiblemente el de próstata. El SNP rs12255372 se localiza en el gen TCF7L2 (del inglés “transcription factor 7 like 2”) que codifica para un factor de transcripción implicado en la vía de Wnt. Este factor además parece ser que regula el gen que codifica para el receptor de andrógenos (AR) que está implicado en el desarrollo y función de la próstata.

En el estudio realizado por Agalliu et al. los hombres con el genotipo TT para rs12255372 tenían un mayor riesgo de desarrollar cáncer de próstata agresivo con una odds ratio de 1,77.

Agalliu I, Suuriniemi M, Prokunina-olsson L, Johanneson B, Francis S, Stanford JL, et al. Evaluation of a variant in the transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene and prostate cancer risk in a population-based study. Prostate. 2008 May 15;68(7):740-7.

SNP : rs351855
Gen o Región : FGFR4

El polimorfismo rs351855, también conocido como la variante Gly388Arg, es un SNP localizado en el gen del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 4 (FGFR4).

Este polimorfismo produce el cambio de una glicina (Gly) por una arginina (Arg) en el codón 388 que en el receptor de membrana FGFR4 se encuentra en el dominio transmembrana. Se piensa que rs351855 puede alterar la actividad del receptor FGFR4 que es el principal activador de la vía de señalización MAPK en células de cáncer de próstata que favorece la proliferación celular.

Se ha visto que el alelo rs351855-T que produce Arg, predispone a los pacientes con cáncer a una mayor progresión de la enfermedad, y por tanto se a asociado a las formas agresivas de varios tipos de cáncer y a la tasa de supervivencia.

El metaanálisis realizado por Xu et al. que revisó hasta 2.618 casos de cáncer de próstata determinó que los individuos caucásicos y asiáticos portadores del alelo de riesgo T tenían un riesgo de cáncer de próstata aumentado (odds ratio de 1,17 por cada copia del alelo T) en comparación con los individuos con el genotipo GG. Además, se corroboró que no solo contribuye al riesgo de desarrollar cáncer de próstata, también a su progresión.

Xu B, Tong N, Chen SQ, Hua LX, Wang ZJ, Zhang ZD, et al. FGFR4 Gly388Arg polymorphism contributes to prostate cancer development and progression: a meta-analysis of 2618 cases and 2305 controls. BMC Cancer. 2011;11(1):84.

SNP : rs629242
Gen o Región :

En el estudio llevado a cabo por Cheng et al. se demostró que el polimorfismo rs629242 en el cromosoma 4, locus KIAA1211, podría estar relacionado con el cáncer de próstata y su progresión. Los portadores del genotipo TT tenían significativamente más riesgo de desarrollar cáncer de próstata (odds ratio 1,63).

El gen KIAA1211 actualmente se llama CRACD del inglés “cancer-related regulator of actin dynamics”. Gracias a un estudio en un modelo de ratón de cáncer colorectal, se ha demostrado que esta proteína estabiliza el complejo caderina-catenina-actina (CCA), y que la pérdida de la función CRACD inhibe la polimerización de F-actina y produce la rotura de CCA e hiperactivación de la vía Wnt y con ello el desarrollo del tumor. Por lo que los autores sugirieron que este gen podría tener un efecto supresor de tumores.

Cheng I, Plummer SJ, Neslund-Dudas C, Klein EA, Casey G, Rybicki BA, et al. Prostate cancer susceptibility variants confer increased risk of disease progression. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010;19(9):2124-32.

Jung YS, Wang W, Jun S, Zhang J, Srivastava M, Kim MJ, et al. Deregulation of CRAD-controlled cytoskeleton initiates mucinous colorectal cancer via β-catenin. Nat Cell Biol. 2018;20(11):1303-1314.

SNP : rs7837688
Gen o Región : 8q24.21

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs7837688GG0.85

SNP : rs4242382
Gen o Región : 8q24.21

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs4242382GG0.85

La relación entre la región 8q24 y el riesgo de cáncer de próstata se encontró por primera vez en un estudio realizado en familias con múltiples casos de cáncer de próstata de Islandia. A partir de su identificación, se han estudiado múltiples alelos en esta región y se ha confirmado su asociación en la población europea.

El estudio realizado por Zheng et al., que incluyó 1563 casos y 576 controles analizó 18 SNPs y encontró que entre otros marcadores, el alelo rs4242382-A aumentaba el riesgo de cáncer de próstata con una odds ratio de 1,71 siguiendo un modelo dominante. Es decir, los individuos con los genotipos AG y AA tenían 1,71 veces más riesgo de desarrollar cáncer de próstata que hombres con el genotipo GG.

Zheng SL, Sun J, Cheng Y, Li G, Hsu FC, Zhu Y, et al. Association between two unlinked loci at 8q24 and prostate cancer risk among European Americans. J Natl Cancer Inst. 2007;99(20):1525–33.

SNP : rs1859962
Gen o Región : 17q24.3

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs1859962TT0.94

El rs1859962 es un SNP localizado en el cromosoma 17q24.3, cuyo alelo G se ha asociado con un incremento del riesgo de cáncer de próstata en múltiples estudios a lo largo de estos últimos años.

La región 17q24, en el brazo largo del cromosoma 17, alberga genes patógenos no codificantes y los mecanismos biológicos que regulan su expresión se desconocen, aunque se ha visto que está implicada en cáncer de próstata. Esta región está próxima al gen SOX9 que participa en el desarrollo embrionario, y en combinación con otros genes regula el desarrollo testicular de forma indirecta (Ren et al., 2020).

En el estudio llevado a cabo por Zheng et al., se demostró que los hombres caucásicos con el genotipo GG tenían un riesgo mayor de desarrollar cáncer de próstata (odds ratio 1,28) y la frecuencia de este genotipo en la población de riesgo era del 6,5%. En el reciente metaanálisis de Ren et al., que recopila los estudios más relevantes sobre este marcador y su relación con el cáncer de próstata se confirma que el alelo G es un alelo de riesgo para el cáncer de próstata y proponen que el cambio que se produce de una T por una G podría afectar a la expresión de SOX9, estimular el receptor de andrógenos y con ello aumentar la expresión de antígenos específicos de próstata. La sobreexpresión podría explicar su capacidad tumorgénica.

Gudmundsson J, Sulem P, Manolescu A, Amundadottir LT, Gudbjartsson D, Helgason A, et al. Genome-wide association study identifies a second prostate cancer susceptibility variant at 8q24. Nat Genet. 2007;39(5):631-7.

Ren F, Zhang P, Ma Z, Zhang L, Li G, Huang X, et al. Association of 17q24 rs1859962 gene polymorphism with prostate cancer risk: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2020;99(3):e18398.

Zheng SL, Sun J, Wiklund F, Smith S, Stattin P, Li G, et al. Cumulative association of five genetic variants with prostate cancer. N Engl J Med. 2008;358(9):910-9.

SNP : rs1571801
Gen o Región : DAB2IP

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs1571801TT1.15

En el estudio de Duggan et al., mencionado anteriormente, se observó que el polimorfismo rs1571801 era el que más fuertemente estaba asociado con el riesgo de cáncer de próstata de todos los SNPs que se analizaron. La odds ratio para el alelo A fue de 1,27.

El SNP rs1571801 está ubicado en el intrón del gen DAB2IP (del inglés “DAB2 interacting protein”) que codifica para una proteína activadora de Ras GTPasa que actúa como supresora de tumores.

Duggan D, Zheng SL, Knowlton M, Benitez D, Dimitrov L, Wiklund F, et al. Two genome-wide association studies of aggressive prostate cancer implicate putative prostate tumor suppressor gene DAB2IP. J Natl Cancer Inst. 2007;99(24):1836–44.

SNP : rs1800896
Gen o Región : 1q32.1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs1800896TC1.08

El polimorfismo rs1800896 se encuentra localizado en el gen IL10 (interleuquina 10) que produce una proteína citoquina principalmente en los monocitos. Esta molécula está implicada en la regulación del sistema inmune y procesos inflamatorios.

En el estudio de Wang et al., se puso de manifiesto que la inflamación intraprostática y la obesidad son factores que podrían contribuir al riesgo de cáncer de próstata. Se estudiaron variantes en aquellos genes que participan en la inflamación y obesidad, en concreto midieron SNPs en los genes RNASEL, TLR4, IL1B, IL6, IL8, IL10, TNF, CRP, ADIPOQ, LEP, PPARG y TCF7L2, en 258 casos de cáncer de próstata y 258 controles.

La interleuquina 10 tiene un efecto antinflamatorio y Wang et al. observaron que el alelo T, que previamente se sabía que reducía los niveles de la interleuquina, estaba asociado con un mayor riesgo de cáncer de próstata. Los odds ratio para los individuos con los genotipos TC y TT fueron de 1,69 y 1,81 respectivamente, en comparación con el genotipo CC.

Wang MH, Helzlsouer KJ, Smith MW, Hoffman-Bolton JA, Clipp SL, Grinberg V, et al. Association of IL10 and other immune response- and obesity-related genes with prostate cancer in CLUE II. Prostate. 2009 Jun 1;69(8):874-85.

SNP : rs486907
Gen o Región : RNASEL

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs486907TC1.07

El gen RNASEL codifica para la ribonucleasa L, que es inducida por los interferones que son un grupo de glicoproteínas que tienen una acción antivírica y antiproliferativa. Se ha visto que las mutaciones en este gen están asociadas con la predisposición al cáncer de próstata.

La variante genética rs486907 también llamada R462Q o Arg462Gln podría aumentar el riesgo de cáncer de próstata activando la vía de señalización mediada por el receptor de andrógenos y la migración celular (Dayal et al., 2017).

En el estudio de Casey et al., se demostró por primera vez que los hombres que presentan el alelo de riesgo T tienen una mayor predisposición a esta patología. En concreto, los individuos con el genotipo TC para el SNP rs486907, tenían 1,46 veces más riesgo en comparación con el genotipo CC. El riesgo se duplicaba para aquellos portadores de dos copias del alelo de riesgo T (genotipo TT). La frecuencia del alelo T en la población general es de 0,23, y de 0,37 en la población europea (según la base de datos de Ensembl).

Casey G, Neville PJ, Plummer SJ, Xiang Y, Krumroy LM, Klein EA, et al. RNASEL Arg462Gln variant is implicated in up to 13% of prostate cancer cases. Nat Genet. 2002;32(4):581-3.

Dayal S, Zhou J, Manivannan P, Siddiqui MA, Ahmad OF, Clark M, et al. RNase L Suppresses Androgen Receptor Signaling, Cell Migration and Matrix Metalloproteinase Activity in Prostate Cancer Cells. Int J Mol Sci. 2017;18(3).

SNP : rs9623117
Gen o Región : TNRC6B

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs9623117TT0.93

El polimorfismo rs9623117 parece ser que podría estar relacionado con el cáncer de próstata y cáncer gástrico. Este SNP se localiza en el gen TNRC6B afecta los niveles de miRNA que están bajo su control.

El gen TNRC6B codifica para una proteína que se al mRNA en degradación en los cuerpos P citoplasmáticos. Se une a las proteínas argonauta que forman parte del complejo RISC que gracias a la actividad enzimática de DICER rompe en fragmentos el mRNA.

El alelo rs9623117 C se ha asociado con un aumento del riesgo de cáncer de próstata agresivo y no agresivo con una odds ratio de 1,18 y 1,11 respectivamente (Sun et al., 2009).

Sun J, Zheng SL, Wiklund F, Isaacs SD, Li G, Wiley KE, et al. Sequence variants at 22q13 are associated with prostate cancer risk. Cancer Res. 2009;69(1):10–5.

SNP : rs721048
Gen o Región : EHBP1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs721048AG1

La proteína EH domain binding protein 1 está codificada por el gen EHBP1 y está implicada en el tráfico intracelular, facilitando la unión de la endocitosis mediada por clatrina al citoesqueleto de actina.

En el estudio GWAS realizado por Gudmundsson et al. en más de 23.000 islandeses y 15.000 individuos de Europa y Estados Unidos identificaron que la variante rs721048 estaba relacionada con el cáncer de próstata, la asociación era significativamente más fuerte con formas más agresivas de la enfermedad. Sin embargo, estudios posteriores no consiguieron replicar estos resultados hasta que el metaanálisis de Ao et al. que incluyó sobre unos 650.000 casos procedentes de diferentes países, confirmó esta relación. Ao et al. llegaron a la conclusión de que el alelo A de rs721048 es un factor de riesgo para el desarrollo del cáncer de próstata tanto pata caucásicos, como asiáticos y africanos. La presencia del alelo A aumentaba el riesgo en 1, 14 en europeos, 1,14 en africanos y 1,35 en asiáticos.

Se debe esclarecer cual es el mecanismo mediante el cual el polimorfismo rs721048 contribuye al riesgo, se piensa que podría afectar a la vía de señalización PI3K/AKT y con ello modular otros procesos celulares que dependen de esta vía como el metabolismo, la migración celular, proliferación y ciclo celular (Ao et al., 2015).

Ao X, Liu Y, Bai XY, Qu X, Xu Z, Hu G, Chen M, Wu H. Association between EHBP1 rs721048(A>G) polymorphism and prostate cancer susceptibility: a meta-analysis of 17 studies involving 150,678 subjects. Onco Targets Ther. 2015;8:1671-80.

Gudmundsson J, Sulem P, Rafnar T, Bergthorsson JT, Manolescu A, Gudbjartsson D, et al. Common sequence variants on 2p15 and Xp11.22 confer susceptibility to prostate cancer. Nat Genet. 2008;40(3):281-3.

SNP : rs1447295
Gen o Región : FUNDC2P2

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs1447295CC0.87

El polimorfismo rs1447295 es una variante genética localizada en 8q24, este locus se ha asociado con el riesgo de cáncer de próstata en varios estudios y se ha visto que de los loci relacionados es el que tiene una mayor contribución al riesgo.

En un estudio de más de 3,600 hombres caucásicos con cáncer de próstata se observó que aquellos con los genotipos AA o AC mostraban un mayor riesgo de cáncer de próstata con una odds ratio por alelo de riesgo (A) de 1,22 (Zheng et al., 2008).

En el metaanálisis realizado por Cheng et al., se observó que hay tres regiones en 8q24 que están asociadas con el riesgo de cáncer de próstata de forma individual, una de ellas es la región 1 donde se encuentra rs1447295. Hay un trabajo más reciente que señala que son 12 los marcadores que se encuentran en 8q24 y que podrían explicar un 25% del riesgo de cáncer de próstata familiar (Matejcic et al., 2018). Los mecanismos celulares subyacente que explican como estas variantes de la línea germinal afectan al riesgo permanecen sin esclarecer. Se piensa que podrían actuar como activadores de la transcripción de genes que están relacionados en la formación de tumores y/o su progresión.

Matejcic M, Saunders E, Dadaev T, Brook M, Wang K, Sheng X et al. Germline variation at 8q24 and prostate cancer risk in men of European ancestry. Nat Commun. 2018;9: 4616.

Zheng SL, Sun J, Wiklund F, Smith S, Stattin P, Li G, et al. Cumulative association of five genetic variants with prostate cancer. N Engl J Med. 2008;358(9):910-9.

SNP : rs6983267
Gen o Región : 8q24.21

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs6983267GG1.31

El polimorfismo rs6983267 está ubicado en la región 8q24, que como hemos mencionado antes está asociado con un mayor riesgo de varios tipos de cáncer, especialmente el cáncer de próstata.

Este SNP se ha identificado como unos de los 12 alelos de riesgo en la región 8q24 que todos juntos podrían explicar aproximadamente un 25% del riesgo de cáncer de próstata basándose en variantes de la línea germinal conocidas hasta la fecha (Matejcic y Saunders, 2018). También es uno de los 5 SNPs con efecto acumulativo que se describen en el estudio de Zheng et al. publicado en 2008.

En este caso, el alelo de riesgo es G, con un odds ratio de 1,38 para los genotipos GT y GG en comparación con los individuos con genotipo TT (Zheng et al., 2008).

Matejcic M, Saunders E, Dadaev T, Brook M, Wang K, Sheng X et al. Germline variation at 8q24 and prostate cancer risk in men of European ancestry. Nat Commun. 2018; 9: 4616.

Zheng SL, Sun J, Wiklund F, Smith S, Stattin P, Li G, et al. Cumulative association of five genetic variants with prostate cancer. N Engl J Med. 2008 Feb 28;358(9):910-9.

SNP : rs1545985
Gen o Región : FYCO1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs1545985AA0.86

El polimorfismo rs1545985 es una variante situada en el cromosoma 3, gen FYCO1 (del inglés “FYVE and coiled-coil domain autophagy adaptor 1”). Este gen codifica para una proteína que participa en el transporte de vesículas autofágicas a lo largo de los microtúbulos. Su relación con el cáncer de próstata se encontró en el estudio realizado por Duggan et al., en 498 con cáncer de próstata agresivo y 494 contoles y combinaron los resultados con otro estudio GWAS. Observaron que el alelo G estaba asociado con un aumento del riesgo de cáncer de próstata.

Duggan D, Zheng SL, Knowlton M, Benitez D, Dimitrov L, Wiklund F, et al. Two genome-wide association studies of aggressive prostate cancer implicate putative prostate tumor suppressor gene DAB2IP. J Natl Cancer Inst. 2007;99(24):1836–44.

SNP : rs2107301
Gen o Región : VDR

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs2107301GA0.94

El gen VDR codifica para el receptor de la vitamina D3 el cual está involucrado en el metabolismo de minerales, y a través de este receptor se regulan otras vías como la respuesta inmune y cáncer. Hay estudios realizados en líneas celulares que han puesto de manifiesto que la forma activa de la vitamina D podría tener efectos anti proliferativos en células tumorales de próstata, mama y colon (Zhang y Shan, 2013).

Holick et al. analizaron la relación entre determinados polimorfismos en el gen VDR con el riesgo de cáncer de próstata en un estudio de 630 casos y 565 controles caucásicos. Observaron que los hombres con dos copias del alelo rs2107301-A (genotipo AA) presentaban 2,5 veces más riesgo de desarrollar cáncer de próstata.

Holick CN, Stanford JL, Kwon EM, Ostrander E A, Nejentsev S, Peters U. Comprehensive association analysis of the vitamin D pathway genes, VDR, CYP27B1, and CYP24A1, in prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007;16(10):1990-9.

Zhang Q, Shan Y. Genetic polymorphisms of vitamin D receptor and the risk of prostate cancer: a meta-analysis. J BUON. 2013;18(4):961-9.

SNP : rs10090154
Gen o Región : 8q24.21

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs10090154CC0.92

Rs10090154 es un SNP que se encuentra en la región 8q24. Se ha visto que el alelo T aumenta en 1,42 veces el riesgo de desarrollar cáncer de próstata, según el estudio realizado por Cheng et al.

La región 8q24.21 es una región que produce transcritos no codificantes o “long noncoding RNAs” (lnRNAs) y está limitada por los genes FAM84B y Myc, ambos relacionados con el desarrollo de diferentes tipos de tumores. Hay hipótesis que plantean que los lnRNAs podrían interaccionar con FAM84B y Myc.

Li R, Qin Z, Tang J, Han P, Xing Q, Wang F, Si S, Wu X, Tang M, Wang W, Zhang W. Association between 8q24 Gene Polymorphisms and the Risk of Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Cancer. 2017 Sep 15;8(16):3198-3211.

SNP : rs10086908
Gen o Región : 8q24.21

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs10086908TT1.05

El cáncer de próstata es altamente heredable, aproximadamente un 42% de su riesgo puede explicarse por factores genéticos, y es uno de los tipos de cánceres no cutáneos más frecuentes en los varones de países desarrollados. Se ha observado que las mutaciones germinales patogénicas en BRCA2 y otros genes que participan en el proceso de reparación del ADN son poco frecuentes en la mayoría de los casos de cáncer de próstata (en fases tempranas) y muchos estudios realizados en estos últimos años se han centrado en identificar polimorfismos de un solo nucleótido o SNPs que son frecuentes en la población y podrían tener una implicación en el riesgo de padecer cáncer de próstata.

En el estudio llevado a cabo por Zheng et al. en 1.563 pacientes de ascendencia europea, rs10086908 fue el polimorfismo de la región 8q24 que más fuertemente se asoció con el riesgo de cáncer de próstata. Se observó que los hombres que presentaban el alelo de riesgo T (genotipos TC y TT) tenían 1,43 veces más riesgo de desarrollar dicha patología en comparación con los hombres con el genotipo CC.

Parece ser que el alelo T también contribuye al riesgo cáncer de próstata en la población asiática según lo observado en el estudio GWAS realizado por Tanaka et al. (2019).

Takata R, Takahashi A, Fujita M, Momozawa Y, Saunders EJ, Yamada H, et al. 12 new susceptibility loci for prostate cancer identified by genome-wide association study in Japanese population. Nat Commun. 2019;10(1):4422.

Zheng SL, Sun J, Cheng Y, Li G, Hsu FC, Zhu Y, et al. Association between two unlinked loci at 8q24 and prostate cancer risk among European Americans. J Natl Cancer Inst. 2007;99(20):1525-33.

SNP : rs2238135
Gen o Región : VDR

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs2238135GC1.16

El polimorfismo rs2238135 es otra variante en el gen VDR que como hemos visto previamente codifica para el receptor de la vitamina D3. Este polimorfismo, junto con rs2107301, se analizó en el estudio de Holick et al. En este caso, se demostró que los hombres portadores de dos copias del alelo rs2238135-G (genotipo GG) tenían el doble de riesgo de desarrollar cáncer de próstata en comparación con los individuos con el genotipo más frecuente (CC).

Holick et al. indicaron en su estudio que tanto rs2238135 como rs2107301, son marcadores (tag-SNPs) en el gen VDR y que cada uno representa un bloque haplotípico.

Bibliografía

Holick CN, Stanford JL, Kwon EM, Ostrander E A, Nejentsev S, Peters U. Comprehensive association analysis of the vitamin D pathway genes, VDR, CYP27B1, and CYP24A1, in prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007;16(10):1990–9.

SNP : rs16260
Gen o Región : 16q22.1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs16260CC0.71

El polimorfismo rs16260, también conocido como −160C/A, está localizado en la región promotora del gen CDH1 que codifica para la E-caderina. Rs16260 se ha asociado con un mayor riesgo de cáncer de próstata y de mama, así como otros cánceres como gástrico, de vejiga y colorrectal. Es un SNP que se descubrió en el año 2000 cuando se estaba estudiando la metilación en la región CpG del promotor de la E-caderina.

El mecanismo de pérdida de función de las E-caderinas en carcinomas se ha estudiado ampliamente y no se tiene pleno conocimiento de los mecanismos moleculares implicados. Sí se ha visto que existe una inactivación de dicho gen en múltiples tipos de cáncer que está relacionada con la hipermetilación de las islas CpG y una reducción de su actividad transcripcional.

Se piensa que el cambio que el alelo rs16260-G por el rs16260-A produce un cambio estructural que dificulta el acceso de los factores de transcripción al DNA de la región promotora del gen CDH1 (Li et al., 2014).

Jonsson et al., realizaron un estudio para dilucidar la relación entre el gen CDH1 y el cáncer de próstata combinando los datos de 3 estudios epidemiológicos de la población de Suecia. Incluyendo 1.036 casos de cáncer de próstata y 669 controles. Llegaron a la conclusión de que los individuos con los genotipos CA y AA del polimorfismo rs16260 tenían un riesgo aumentado de cáncer de próstata hereditario de 70% y 150%, respectivamente, en comparación con el genotipo CC.

Jonsson BA, Adami HO, Hägglund M, Bergh A, Göransson I, Stattin P, et al. -160C/A polymorphism in the E-cadherin gene promoter and risk of hereditary, familial and sporadic prostate cancer. Int J Cancer. 2004;109(3):348-52.

Li G, Pan T, Guo D, Li LC. Regulatory Variants and Disease: The E-Cadherin -160C/A SNP as an Example. Mol Biol Int. 2014;2014:967565.

SNP : rs4430796
Gen o Región : HNF1B

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs4430796AG0.9

El gen HNF1B, también conocido como TCF2 se encuentra en la región 17q12, una región en el cromosoma 17 que se ha visto que alberga variantes genéticas que podrían contribuir al riesgo de desarrollar cáncer de próstata. El gen HNF1B (del inglés “HNF1 homeobox B”) codifica para un factor de transcripción y se ha visto que su expresión puede estar alterada en algunos tipos de cáncer.

En el estudio realizado por Zheng et al. en más de 3.600 caucásicos con cáncer de próstata, el rs4430796 fue el más fuertemente asociado al riesgo de cáncer de próstata de todos los SNPs analizados. Los investigadores observaron que los individuos con el genotipo AA tenían 1,4 veces más riesgo de desarrollar cáncer de próstata que los individuos con los genotipos AG y GG.

Aunque el efecto del genotipo de riesgo rs4430796 AA es modesto, Zheng et al. sugirieron que la presencia de 5 o más de los genotipos asociados con el riesgo de cáncer de próstata, junto con una historia familiar positiva para la enfermedad, podría incrementar hasta 9 veces el riesgo desarrollar esta patología.

Zheng SL, Sun J, Wiklund F, Smith S, Stattin P, Li G, et al. Cumulative association of five genetic variants with prostate cancer. N Engl J Med. 2008 Feb 28;358(9):910-9.

Gudmundsson J, Sulem P, Manolescu A, Amundadottir LT, Gudbjartsson D, Helgason A, et al. Genome-wide association study identifies a second prostate cancer susceptibility variant at 8q24. Nat Genet. 2007 May;39(5):631-7.

Waters KM, Le Marchand L, Kolonel LN, Monroe KR, Stram DO, Henderson BE, et al. Generalizability of associations from prostate cancer genome-wide association studies in multiple populations. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009 Apr;18(4):1285-9.