El SNP rs3802842 se encuentra localizado en la región 11q23.1, la función de esta región todavía no está muy bien definida, por ello no se sabe todavía con certeza cual es el mecanismo de acción a través del cual dicho polimorfismo interviene en el desarrollo del cáncer colorrectal.

Se han publicado múltiples estudios que han demostrado que rs3802842 está asociado con el riesgo de cáncer colorrectal en personas con ascendencia europea. Por ejemplo, el estudio realizado por Pittman et al. en más de 10.000 casos de cáncer colorrectal y más de 10.000 individuos sanos, puso de manifiesto que la presencia de una copia del alelo C de dicho polimorfismo aumentaba el riesgo de cáncer colorrectal en 1,17 veces.

El cáncer colorrectal (CRC) es el tercer cáncer más común y la cuarta causa de muerte relacionada con el cáncer a nivel mundial. Aproximadamente un 15% de los pacientes con cáncer colorrectal tienen más casos en su familia, y el riesgo de CRC se duplica cuando se tiene un familiar de primer grado afectado.

Se considera que la heredabilidad del CRC es de un 35% y se han identificado mutaciones de la línea germinal que confieren un riesgo elevado de CRC como por ejemplo algunas localizadas en el gen APC, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, MUTYH, SMAD4, BMPR1A y LKB1, estas explicarían el 6% de los casos, el casi 30% de la variabilidad restante se piensa que podría ser debida a variantes comunes que se han ido identificando en estos últimos años en estudios de asociación completa del genoma o GWAS (Tanikawa et al., 2018).

El polimorfismo de un solo nucleótido rs10411210 está ubicado en el gen RHPN2 (rhophilin Rho GTPase binding protein 2) que codifican para una proteína que se une a RhoA y RhoB que son pequeñas GTPasas que participan en la regulación del citoesqueleto de actina. Hay estudios que sugieren que dicho polimorfismo podría estar relacionado con un aumento del riesgo de CRC en personas de ascendencia europea, considerándose C el alelo de riesgo.

Rs4939827 es otro polimorfismo en el gen SMAD7 ampliamente estudiado por su posible relación con diferentes tipos de cáncer, incluido el cáncer colorrectal.

En este caso se ha visto que los individuos europeos homocigotos para el alelo de riesgo (genotipo TT) presentaban 1,5 veces más riesgo de padecer cáncer colorrectal que los individuos con los genotipos CC y CT, cuyo riesgo estaba reducido en 0,73x y 0,86x respectivamente (Broderick et al., 2007; Huang et al., 2016).

El polimorfismo rs266729 se encuentra en el extremo 5’ del gen de la adiponectina (ADIPOQ). Este SNP se ha correlacionado con el riesgo de obesidad y algunos tipos de cáncer, incluido el cáncer colorrectal.

Kaklamani et al. realizaron dos estudios de casos y controles y observaron que los individuos portadores del alelo rs266729-G, presentaban una disminución en el riesgo de desarrollar cáncer colorrectal; con odds ratios de 0,72 y 0,52 para ambos estudios.

El gen ADIPOQ codifica para la proteína adiponectina y se considera un locus que podría estar relacionado con el síndrome metabólico. Rs266729 se ha asociado con una reducción en los niveles séricos de adiponectina por lo que se piensa que podría tener una vinculación con el desarrollo y progresión tumoral además de estar relacionado con marcadores de inflamación.

El gen CYP2W1 codifica para una enzima que está incluida en la familia de genes CYP. A diferencia de la mayoría de los genes CYP, que se expresan en el hígado, se ha visto que los niveles del mRMA CYP2W1 son abundantes en otros órganos del cuerpo como las glándulas adrenales, el colon, el duodeno y la piel.

Hay estudios in vitro que han demostrado que la enzima CYP2W probablemente está involucrada en la activación de varios procarcinógenos. El estudio de Gervasini et al. trató de encontrar una relación entre variantes genéticas comunes en el CYP2W1 y el riesgo de desarrollar cáncer colorrectal en la población caucásica. Dicho estudio fue llevado a cabo en 150 pacientes y 263 controles e identificó que el alelo rs3735684-A probablemente aumenta el riesgo de cáncer colorrectal. Los autores sugirieron que rs3735684 puede afectar un aminoácido en una posición altamente conservada en todas las enzimas CYP afectando probablemente su función.

El polimorfismo rs6983267 se localiza en una región del genoma llamada LOC727677 en 8q24.21, que actúa como promotor en la transcripción de genes cercanos. Múltiples estudios han demostrado que rs6983267 podría estar relacionado con el riesgo de cáncer colorrectal en poblaciones con ascendencia europea y asiática.

Se ha observado que los individuos portadores del alelo rs6983267-G presentaban más riesgo de desarrollar cáncer colorrectal posiblemente porque dicha región afecta a la expresión de MYC, un gen próximo que desempeña un papel importante en el cáncer. Además, hay estudios que sugieren que ser portador del alelo rs6983267-G, podría estar relacionado con la formación de pólipos adenomatosos precancerosos, sugiriendo que dicho polimorfismo puede estar ligado a un gen que afecte a las etapas tempranas del cáncer colorrectal.

El gen SMAD7 (SMAD family member 7) codifica para una proteína que participa en la degradación de un receptor del factor de crecimiento TGF-beta. Normalmente, este factor de crecimiento impide que las células proliferen en exceso. Por otro lado, participa en promover la supervivencia, invasión y metástasis de células cancerosas.

Se ha visto que hay polimorfismos localizados en el gen SMAD7 que causarían susceptibilidad al cáncer colorrectal, sobre todo en poblaciones con ascendencia europea. Es estudio de Broderick et al, realizado en más de 7.400 enfermos de cáncer colorrectal procedentes de Reino Unido, demostró que el alelo C de rs4464148 aumentaba el riesgo de cáncer colorrectal con una odds ratio de 1,37.

Estudios más recientes, como el metaanálisis realizado por Huang et al., han demostrado que el polimorfismo rs4464148 también podría estar relacionado con el riesgo de cáncer colorrectal en la población asiática.

Rs719725 es un SNP, cuya función biológica es desconocida, localizado en el cromosoma 9p24. Este polimorfismo se ha asociado con un mayor riesgo de cáncer colorrectal en el estudio llevado a cabo por Poynter et al., en 2.195 casos y 3.581 controles registrados en la base de datos “Colon Cancer Family Registry” (Colon CFR). Dicho estudio demostró que los individuos con el genotipo AA, en comparación con los que presentan el genotipo CC, tenían 1,5x veces más riesgo de desarrollar cáncer colorrectal.

El SNP rs12953717 se localiza en el gen SMAD7, que codifica la proteína SMAD7 involucrada en las señales intercelulares mediadas por el factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta). Normalmente, este factor de crecimiento impide que las células proliferen en exceso, pero también puede promover la supervivencia, invasión y metástasis de células de cáncer colorrectal.

Múltiples estudios han demostrado que rs12953717 se asocia con el riesgo de cáncer colorrectal en poblaciones con ascendencia europea, incluido el estudio GWAS realizado por Slattery et al. Ellos observaron que los individuos portadores del alelo rs12953717-T presentaban mayor riesgo de desarrollar cáncer colorrectal, 1.11x veces más en individuos heterocigotos CT y 1.37x veces más en homocigotos TT.

Jaeger et al. realizaron un estudio en más 7.000 pacientes de cáncer colorrectal en el que se identificó que el alelo de riesgo T del polimorfismo rs4779584 aumentaba la probabilidad de cáncer colorrectal en 1,23 veces más para individuos heterocigotos (genotipo CT) y 1,70 veces en individuos homocigotos para el alelo de riesgo (genotipo TT). Hay varios estudios que han confirmado los resultados obtenidos por Jaeger et al.

El SNP rs4779584 está ubicado en la región 15q13.3 entre los genes GREM1 y SCG5. GREM1 es un gen fundamental en la vía de señalización TGF relacionada con la invasión tumoral y metástasis y SCG5 participa en una vía de señalización neuroendocrina que podría estar relacionada con la proliferación celular.