asma

Asma

El asma es una enfermedad respiratoria crónica caracterizada por una inflamación de los bronquios. Éstos sufren una marcada sensibilidad a diversos estímulos como entre otros las sustancias alérgicas, humo del tabaco, ejercicio físico, polución o ingesta de algunos medicamentos, lo que se denomina hiperreactividad bronquial. Cuando se inflaman, se produce un estrechamiento de su calibre ocasionando transitoriamente dificultad para el paso del aire.

La causa del asma responde a múltiples factores, aunque en términos generales se clasifica como asma alérgico cuando se desencadena por sustancias alérgenas (polen, ácaros, hongos, etcétera), o asma intrínseco cuando existe hiperreactividad bronquial sin que medien mecanismos de alergia.

El asma puede aparecer en la infancia, permanecer largos años en silencio y, coincidiendo con algún factor desencadenante, volver a dar síntomas. En ocasiones, el asma puede cursar con períodos de empeoramiento intenso (crisis asmática), que requieren tratamiento enérgico ya que pueden poner en peligro la vida.

Síntomas de asma

Los síntomas típicos de la enfermedad son tos, falta de aire, pitos en el pecho y opresión torácica. Estos síntomas pueden variar en frecuencia e intensidad.

En muchas ocasiones el asma se acompaña de otras manifestaciones alérgicas como la rinitis, caracterizada por picor nasal, aumento de mucosidad, congestión y estornudos frecuentes.

Cómo prevenirla

Hasta la fecha no hay medidas efectivas para prevenir la aparición del asma, pero puede ser tratada para prevenir los principales factores desencadenantes y evitar nuevos ataques.

  • Evita respirar sustancias alergénicas como el polen, los ácaros del polvo, los hongos o el pelo de animales (especialmente de gato y perro). Evite o reduzca la exposición a los ácaros, evitando alfombras, moquetas y peluches en su casa.
  • Evita el uso de medicamentos como la aspirina u otros antiinflamatorios no esteroideos.
  • Evita la exposición a sustancias irritantes como el humo del tabaco, la contaminación ambiental, los productos de limpieza, las lacas…
  • Evitar medios húmedos y cálidos como piscinas cubiertas, o hacer ejercicio físico intenso.

Además de los tratamientos farmacológicos, que podrían ser necesarios para controlar los síntomas del asma (principalmente dilatadores bronquiales y corticoides inhalados), en algunos casos se dispone de inmunoterapia, es decir, vacunas contra la alergia. Este tratamiento es el único que ha demostrado reducir el curso natural de la enfermedad alérgica, aunque su beneficio potencial depende del tipo de alergia y no se recomienda para todos los pacientes con asma.

Heredabilidad del asma

Se estima que la heredabilidad del asma es del 60-70%. Esto significa que los factores genéticos contribuyen más que los factores ambientales a las diferencias en el riesgo para esta enfermedad. Entre los factores genéticos que juegan un papel en el asma se incluyen los SNPs que se describen en este informe.

La causa del asma responde a múltiples factores, aunque en términos generales se clasifica como asma alérgico cuando se desencadena por sustancias alérgenas (polen, ácaros, hongos, etcétera), o asma intrínseco cuando existe hiperreactividad bronquial sin que medien mecanismos de alergia.

Elmose C, Thomsen SF. Twin Studies of Atopic Dermatitis: Interpretations and Applications in the Filaggrin Era. J Allergy. Hindawi Publishing Corporation; 2015;2015:1–7.

Elmose C, Thomsen SF. Genes, medio ambiente y asma. An Pediatr, Monogr. 2004;2(1):21.

Genes implicados en el desarrollo del asma

SNP : rs1695
Gen o Región : GSTP1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs1695AG0.78

El asma es una enfermedad multifactorial compleja caracterizada por una predisposición genética, un importante papel inmunológico y la participación de factores ambientales. Se ha visto que los polimorfismos en el gen de la glutatión-S-transferasa (GST) podrían ser considerados como factores de riesgo para algunas enfermedades relacionadas con factores ambientales.

El polimorfismo rs1695, también conocido como c.313A>G, p.Ile105Val o 105Ile, está ubicado en el gen GSTP1 que codifica para la Glutatión S-transferasa P1, una enzima que participa en la detoxificación de sustancias que producen estrés oxidativo.

Tamer et al. observaron que los individuos homocigotos GSTP1 Val/Val (genotipo GG) tenían un riesgo 3,55 veces mayor de presentar asma atópica en comparación con el asma no atópica. Sugirieron que las variantes en los genes GST (GSTM1, GSTT1 y GSTP1) podrían desempeñar un papel importante en la patogénesis del asma. Es posible que los metabolitos intermedios, que se producen durante el proceso de detoxificación, no son metabolizados por los enzimas GST en pacientes asmáticos y no se excretan, lo que dañaría las células como consecuencia del estrés oxidativo generado.

Tamer L, Calikoğlu M, Ates NA, Yildirim H, Ercan B, Saritas E, et al. Glutathione-S-transferase gene polymorphisms (GSTT1, GSTM1, GSTP1) as increased risk factors for asthma. Respirology. 2004;9(4):493-8.

SNP : rs5067
Gen o Región : NPPA, NPPA-AS1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs5067AA1.14

Los péptidos natriuréticos son una familia de proteínas que se sintetizan principalmente en los atrios y ventrículos y se distribuyen a lo largo de la mayoría de tejidos. Regulan la hemodinámica, función cardiovascular y crecimiento celular y proliferación.

El SNP rs5067 está situado en el gen NPPA o NPPA-AS1 que codifica para el péptido natriurético A. En el estudio de casos y controles llevado a cabo por Lima et al. se evaluó el efecto de cuatro SNPs comunes en el gen NPPA: rs13305986 (en la región promotora del gen), rs5063 (en el exón 1), rs5065 (en el exón 3) y rs5067 (en 3’UTR).

Observaron que el alelo G del polimorfismo rs5065 estaba asociado con una reducción del riesgo de asma con una odds ratio de 0,5 para los portadores del alelo G (genotipos AG y GG). Se desconoce como este polimorfismo afectaría a la función de la proteína codificada por NPPA pero Lima et al. sugirieron que podría afectar a un sitio de unión de microRNA lo que afectaría a la regulación del péptido.

Lima JJ, Mohapatra S, Feng H, Lockey R, Jena PK, Castro M, et al. A polymorphism in the NPPA gene associates with asthma. Clin Exp Allergy. 2008;38(7):1117–23.

SNP : rs1042713
Gen o Región : ADRB2

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs1042713GG0.81

El polimorfismo rs1042713, también conocido como G16R y p.Arg16Gly, es un SNP localizado en el gen ADRB2. El alelo rs1042713-G codifica la forma “G glicina” que es la más común en la mayoría de las poblaciones, mientras que el alelo rs1042713-A codifica la forma “R arginina” en esta posición de la proteína ADRB2.

En un estudio de 1.182 individuos escoceses, comprendidos entre 3 y 22 años, que presentaban episodios de asma, se llegó a la conclusión de que el alelo rs1042713-A estaba significativamente asociado con exacerbaciones asmáticas, independientemente de las pautas seguidas en el tratamiento (odds ratio 1,30).

Basu K, Palmer CN A, Tavendale R, Lipworth BJ, Mukhopadhyay S. Adrenergic b2-receptor genotype predisposes to exacerbations in steroid-treated asthmatic patients taking frequent albuterol or salmeterol. J Allergy Clin Immunol. 2009;124(6):1188–94.e3.

SNP : rs8069176
Gen o Región : 17q12

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs8069176AA0.8

Bouzigon et al. realizaron un estudio en 1511 individuos procedentes de 372 familias con casos de asma con el fin de estudiar la relación de la región 17q21 con el asma. Una región que había sido identificada previamente en un estudio GWAS de Moffatt et al. (2007) y que podría estar implicada en la regulación de genes cercanos como ORMDL3.

rs8069176 fue el SNP más fuertemente asociado con el riesgo de asma en dicho estudio, con una odds ratio de 2,9 en homocigotos GG, en comparación con GA y AA. Además, este estudio demostró que el aumento del riesgo de asma conferido por las variantes genéticas en la región 17q21 se limita al asma de inicio temprano y que el riesgo es todavía mayor si hay exposición al humo del tabaco durante la infancia.

Bouzigon E, Corda E, Aschard H, Dizier MH, Boland A, Bousquet J, et al. Effect of 17q21 variants and smoking exposure in early-onset asthma. N Engl J Med. 2008 Nov 6;359(19):1985-94.

SNP : rs4950928
Gen o Región : CHI3L1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs4950928CC1.02

Rs4950928 es un polimorfismo ubicado en el gen CHI3L1 (del inglés “chitinase 3 like 1”) que codifica para la glicoproteína YKL-40 que es secretada y podría estar implicada en los procesos de inflamación y remodelamiento tisular. rs4950928 se encuentra en la región promotora del gen por lo que podría regular su expresión. En el estudio GWAS llevado a cabo por Ober et al. los autores sugirieron que el polimorfismo rs4950928 podría explicar el 9.4% de la varianza observada en los niveles de YKL-40. Curiosamente, también se ha observado que el alelo rs4950928-C está relacionado con la hiperreactividad bronquial y una reducción de la función pulmonar, lo que sugiere que las variaciones en CHI3L1 pueden influir en el riesgo de asma. Hay estudios recientes llevados a cabo en poblaciones asiáticas que ponen de manifiesto que el alelo C de rs946261 podría estar significativamente asociado con la reducción de los niveles de mRNA de CHI3L1 en pulmones y que esto se relacionaría con un aumento del riesgo de desarrollar asma con una odds ratio de 1,27 en japoneses (Kanazawa et al., 2019).

Ober C, Tan Z, Sun Y, Possick JD, Pan L, Nicolae R, et al. Effect of variation in CHI3L1 on serum YKL-40 level, risk of asthma, and lung function. N Engl J Med. 2008;358(16):1682-91.

Kanazawa J, Kitazawa H, Masuko H, Yatagai Y, Sakamoto T, Kaneko Y, et al. A cis-eQTL allele regulating reduced expression of CHI3L1 is associated with late-onset adult asthma in Japanese cohorts. BMC Med Genet. 2019;20(1):58.

SNP : rs7216389
Gen o Región : GSDMB

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs7216389CC0.66

El polimorfismo rs7216389, en el gen GSDMB (gasdermin B) o GSDML que codifica para un miembro de la familia de proteínas que contienen dominio gasdermin y están involucradas en la regulación de la apoptosis en células epiteliales.

Moffatt et al. realizaron un estudio de casos y controles en caucásicos y observaron que rs7216389 estaba fuertemente asociado con el asma infantil. El alelo T estaba sobrerrepresentado en asmáticos, en comparación con los no-asmáticos. Los individuos portadores de una sola copia del alelo rs7216389-T presentaban una odds ratio de 1,50 y para los individuos que presentaban 2 copias del alelo T el riesgo de asma era todavía mayor con una odds ratio de 2,11.

Se piensa que el SNP rs7216389 (alelo T) aumentaría la expresión del gen ORMDL3 que influiría en la regulación del sistema inmune, en concreto en la fisiología de los macrófagos.

Moffatt MF, Kabesch M, Liang L, Dixon AL, Strachan D, Heath S, et al. Genetic variants regulating ORMDL3 expression contribute to the risk of childhood asthma. Nature. 2007;448(7152):470–3.

SNP : rs2305480
Gen o Región : GSDMB

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs2305480AA0.78

SNP : rs689465
Gen o Región : 1q31.1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs689465TC0.93

Se ha propuesto que en los múltiples genes que están relacionados con los procesos de inflamación y de respuesta del sistema inmune hay SNPs frecuentes que podrían estar relacionados con el asma y su tratamiento. Uno de estos genes es el gen COX-2 que codifica para una enzima responsable de la formación de protaglandinas que son importantes mediadores de la inflamación del tracto respiratorio en el asma.

Shi et al. realizaron un estudio en el que observaron que más del 60% de los individuos asmáticos eran homocigotos para el alelo T del polimorfismo rs689465 en la región promotora del gen COX-2, también conocido como PTGS2 (del inglés “prostaglandin-endoperoxide synthase 2”). Los autores sugirieron que el polimorfismo rs689465 podría alterar la actividad transcripcional del gen COX-2 y hay otros estudios que han demostrado que la expresión de COX-2 está aumentada en esputos, macrófagos, células dendríticas y células del epitelio respiratorio en pacientes asmáticos en comparación con personas sin asma.

Shi J, Misso NL, Kedda M A, Horn J, Welch MD, Duffy DL, et al. Cyclooxygenase-2 gene polymorphisms in an Australian population: Association of the -1195G > A promoter polymorphism with mild asthma. Clin Exp Allergy. 2008;38(6):913–20.