Aneurisma intracraneal
Un aneurisma es una estrechamiento de las paredes de una arteria. Las arterias transportan sangre con oxígeno desde el corazón hacia otras partes del cuerpo. Si un aneurisma crece, puede romperse y provocar una hemorragia peligrosa e incluso la muerte.
La mayoría de los aneurismas ocurren en la aorta. Esta dilatación aparece en una zona debilitada de la pared y puede presentarse en cualquier punto de la aorta, pero en la mayoría de los casos surge en el tramo abdominal. Aunque la aorta sea la arteria de mayor riesgo, hay aneurismas que aparecen también en otras arterias del organismo.
Muchos de las aneurismas son el efecto de una debilidad hereditaria o de la arteriosclerosis (enfermedad que debilita la pared aórtica hasta que la presión dentro de esta arteria hace que la misma se ensanche y sobresalga hacia fuera); otros se deben a factores externos, como traumatismos, y también por infecciones bacterianas en la pared arterial.
Normalmente, en conjunto con el aneurisma aparece también el coágulo sanguíneo (trombo). La formación de aneurismas aumenta cuando se tiene la presión arterial alta y con el hábito de fumar.
Existen diversos tipos de aneurisma:
- Aneurisma de la aorta abdominal: se localiza en el segmento de la aorta que recorre el abdomen. Suele medir más de siete centímetros, por lo que tiene mayor posibilidad de romperse.
- Aneurisma de la aorta torácica: se localiza en el segmento de la aorta que atraviesan el tórax.
- Disección aórtica: en este caso, el revestimiento interno de la aorta se rasga, pero el externo queda intacto. Cuando la sangre entra en este espacio, levanta la capa media existente, con lo que se crea un nuevo canal en la pared aórtica.
Como prevenir los aneurismas cerebrales
Hay que prestar atención a la prevención de los aneurismas, sobre todo en las personas con mayor riesgo (fumadores varones de entre 65 y 75 años). El mejor método para prevenir los aneurismas es tratar los factores de riesgo que contribuyen a su formación:
- Deja de fumar
- Prevenir y tratar la hipertensión arterial
- Prevenir y tratar la arteriosclerosis (altos niveles de colesterol)
Genes relacionados con el desarrollo de aneurisma cerebral
SNP : rs10958409
Gen o Región : 8q11.23
| SNP UTILIZADO | GENOTIPO | ODDS RATIO * AJUSTADO |
|---|---|---|
| rs10958409 | GG | 0.95 |
El GWAS llevado a cabo por Bilguvar et al. pretendía identificar genes relacionados con la AI en varias poblaciones europeas y en la población japonesa.
Se observó que por cada copia del alelo rs10958409-A el riesgo aumentaba en europeos con una odds ratio por alelo de 1,39. Este SNP se encuentra en la región 8q11.23 cerca del gen regulador de la transcripción SOX17 que codifica para un factor de transcripción que está involucrado en el desarrollo embrionario.
Hay estudios más recientes, como el metaanálisis realizado por Hong et al., que han demostrado que determinados polimorfismos cerca y dentro del gen SOX17 están relacionados con el riesgo de AI en las poblaciones de Asia oriental.
El gen SOX17 principalmente se expresa en células endoteliales y se sugiere que la deficiencia en la expresión de este factor de transcripción podría estar relacionada con una reducción en los niveles de factor de crecimiento derivado de las plaquetas y del factor de crecimiento transformante beta1 que mantienen las células musculares lisas de los vasos sanguíneos (Hong et al., 2017).
Bilguvar K, Yasuno K, Niemelä M, Ruigrok YM, von Und Zu Fraunberg M, van Duijn CM, et al. Susceptibility loci for intracranial aneurysm in European and Japanese populations. Nat Genet. 2008;40(12):1472–7.
Hong EP, Kim BJ, Kim C, Choi HJ, Jeon JP. Association of SOX17 Gene Polymorphisms and Intracranial Aneurysm: A Case-Control Study and Meta-Analysis. World Neurosurg. 2018;110:e823-e829.
SNP : rs1333040
Gen o Región : CDKN2B-AS1
| SNP UTILIZADO | GENOTIPO | ODDS RATIO * AJUSTADO |
|---|---|---|
| rs1333040 | TC | 0.96 |
El gen CDKN2B-AS1 es otro gen relevante que está relacionado con el riesgo de AI esporádica en varias poblaciones, incluyendo la población japonesa.
En el estudio realizado por Bilguvar et al., el SNP más fuertemente asociado al riesgo de AI en europeos fue rs1333040, situado próximo a la región 5’ del gen CDKN2B-AS1. Este gen codifica para una molécula de ARN que actúa de inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina. Este gen se encuentra en la región CDKN2B-CDKN2A que forma un clúster de genes que se han relacionados con otras enfermedades cardiovasculares, endometriosis y varios tipos de cáncer.
El alelo rs1333040-T parece aumentar el riesgo de AI en 1,29X y 1,67X veces en heterocigotos TC y homocigoros TT respectivamente (Bilguvar et al., 2008).
Bilguvar K, Yasuno K, Niemelä M, Ruigrok YM, von Und Zu Fraunberg M, van Duijn CM, et al. Susceptibility loci for intracranial aneurysm in European and Japanese populations. Nat Genet. 2008;40(12):1472–7.
SNP : rs9315204
Gen o Región : STARD13
| SNP UTILIZADO | GENOTIPO | ODDS RATIO * AJUSTADO |
|---|---|---|
| rs9315204 | CC | 0.92 |
El gen STARD13 (del inglés “StAR related lipid transfer domain containing 13”) codifica para una proteína que contiene un dominio de unión a GTPasas (Rho-GAP) y otro motivo C-terminal STAR que interacciona con lípidos. Se piensa que participa en la organización del citoesqueleto, en la motilidad y proliferación celular.
Yasuno et al. llevaron a cabo un GWAS en el cual observaron que el gen STARD13, podía ser un gen candidato para AI. Observaron que los SNPs rs1980781 y rs3742321, que están fuertemente ligados a rs9315204 presentaban una fuerte asociación con la AI. Según este estudio, cada copia del alelo rs9315204-T aumentaría el riesgo de AI en 1,2 veces. Dado que los genes, que Yasuno et al. identificaron, juegan un papel importante en el ciclo celular, propusieron que uno de los posibles mecanismos subyacentes en la AI podría ser la alteración en la proliferación y senescencia de las células progenitoras que son responsables de la formación de vasos sanguíneos y su reparación.
Yasuno K, Bilguvar K, Bijlenga P, Low S. Genome-wide association study of intracranial aneurysm identifies three new risk loci. Nat Genet. 2010;42(5):420–5.
SNP : rs10757278
Gen o Región : 9p21.3
| SNP UTILIZADO | GENOTIPO | ODDS RATIO * AJUSTADO |
|---|---|---|
| rs10757278 | AG | 1 |
La aneurisma intracraneal (AI) es una dilatación de la pared de la arteria cerebral que ocurre principalmente en el círculo de Willis. Su ruptura produce una hemorragia subaracnoidea que puede producir discapacidad y en un 40% de casos la muerte.
A partir de estudios en gemelos se ha visto que la heredabilidad es de un 41% y que cuando hay dos o más familiares de primer grado que han presentado una hemorragia subaracnoidea el riesgo de AI se eleva a aproximadamente un 50x (Xu et al., 2019). Además, la AI puede presentarse como síntoma de algunos síndromes como la enfermedad renal poliquística autosómica dominante. Sin embargo, la mayoría de los casos de IA no están asociados a otros síndromes y son esporádicos.
En los últimos años se han llevado a cabo gran cantidad de estudios GWAS con el fin de elucidar los genes que están asociados a la AI y se han identificado más de 20 genes candidatos. Algunos de los polimorfismos identificados se han relacionado con alteraciones en extracelular y el endotelio vascular sugiriéndose que podrían estar involucrados en los mecanismos biológicos de la AI.
Helgadottir et al. publicaron un trabajo en el que demostraron que la región 9p21.3 está asociada al riesgo de AI. Dicha región se había asociado previamente a la enfermedad arterial coronaria y la diabetes mellitus de tipo 2. Demostraron que el alelo G del polimorfismo rs10757278 estaba asociado a la IA (odds ratio 1,29) y la aneurisma de aorta abdominal (odds ratio 1,39) en la población islandesa y observaron resultados similares para muestras procedentes de los Países Bajos y Finlandia.
Helgadottir A, Thorleifsson G, Magnusson KP, Grétarsdottir S, Steinthorsdottir V, Manolescu A, et al. The same sequence variant on 9p21 associates with myocardial infarction, abdominal aortic aneurysm and intracranial aneurysm. Nat Genet. 2008;40(2):217–24.
Xu Z, Rui YN, Hagan JP, Kim DH. Intracranial Aneurysms: Pathology, Genetics, and Molecular Mechanisms. Neuromolecular Med. 2019;21:325-343.
SNP : rs700651
Gen o Región : BOLL
| SNP UTILIZADO | GENOTIPO | ODDS RATIO * AJUSTADO |
|---|---|---|
| rs700651 | AA | 0.94 |
En estos últimos años son múltiples los estudios que apuntan a que la región 2q33.1 está fuertemente asociada con la AI en europeos y asiáticos. Destacan dos SNPs (rs700651 y rs700675) que forman parte de los genes BOLL y PLCL1 respectivamente.
Cada copia del alelo G del rs700651 podría aumentar el riesgo de AI, especialmente en las poblaciones de origen Europeo, con una odds ratio estimada de 1,24 (Bilguvar et al., 2008).
El gen BOLL (del inglés “boule homolog, RNA binding protein”) codifica para un proteína que está implicada en el desarrollo de las células germinales. En concreto, tiene un papel importante en la espermatogénesis y la infertilidad masculina. Actualmente, no está clara la función que podría desempeñar dicha proteína en el desarrollo de la AI. Hong et al. han sugerido que la región 2q33.1 donde se encuentra rs700651 contiene múltiples elementos reguladores de la expresión de otros genes en diferentes tejidos tejidos, incluyendo testículos, nervios y glándula tiroidea.
Bilguvar K, Yasuno K, Niemelä M, Ruigrok YM, von Und Zu Fraunberg M, van Duijn CM, et al. Susceptibility loci for intracranial aneurysm in European and Japanese populations. Nat Genet. 2008;40(12):1472–7.
Hashikata H, Liu W, Inoue K, Mineharu Y, Yamada S, Nanayakkara S, et al. Confirmation of an association of single-nucleotide polymorphism rs1333040 on 9p21 with familial and sporadic intracranial aneurysms in Japanese patients. Stroke. 2010;41(6):1138-44.
Hong EP, Kim BJ, Jeon JP. Genome-Wide Association between the 2q33.1 Locus and Intracranial Aneurysm Susceptibility: An Updated Meta-Analysis Including 18,019 Individuals. J Clin Med. 2019;8(5).
SNP : rs1800255
Gen o Región : COL3A1
| SNP UTILIZADO | GENOTIPO | ODDS RATIO * AJUSTADO |
|---|---|---|
| rs1800255 | GG | 0.8 |
Las moléculas de colágeno de tipo I y de tipo III representan del 80 al 90% del colágeno presente en las arterias. Las anomalías del colágeno tipo III de las paredes arteriales se han relacionado con ciertos tipos de aneurismas intracraneales familiares.
El gen COL3A1 codifica para las cadenas pro-alfa 1 a partir de las cuales se produce la síntesis de las fibras de colágeno tipo 3, abundantes en la matriz extracelular del tejido conectivo laxo de la pared de los vasos sanguíneos.
En el metaanálisis realizado por Alg et al., se observó que el polimorfismo rs1800255, en la región promotora del gen COL3A1, presentaba una asociación robusta con el AI esporádico. La odds ratio fue de 1,44 siguiendo un modelo aditivo por cada copia del alelo de riesgo A.
Otro estudio, llevado a cabo por Chen et al. mostró que dicho SNP también aumentaba el riesgo de AI en la población china y que produce el cambio aminoacídico Ala698Thr que podría afectar a la termoestabilidad de la triple hélice de colágeno.
Bibliografía
Alg VS, Sofat R, Houlden H, Werring DJ. Genetic risk factors for intracranial aneurysms: A meta-analysis in more than 116,000 individuals. Neurology. 2013;80(23):2154–65.
Chen J, Zhu Y, Jiang Y, Yu H, Sun K, Song W, et al. A functional variant of the collagen type III alpha1 gene modify risk of sporadic intracranial aneurysms. Hum Genet. 2012;131(7):1137-43.
SNP : rs9298506
Gen o Región : 8q11.23
| SNP UTILIZADO | GENOTIPO | ODDS RATIO * AJUSTADO |
|---|---|---|
| rs9298506 | AA | 1.06 |
Rs9298506 es un polimorfismo próximo al gen SOX17 que fue estudiado por Bilguvar et al. y que está fuertemente asociado al riesgo de AI en europeos a diferencia de japoneses, población para la cual no se alcanzó suficiente evidencia estadística.
Analizamos dos SNPs en el gen SOX17, rs9298506 y rs10958409, que aunque se encuentran próximos entre ellos, no están en desequilibrio de ligamiento en europeos.
El alelo rs9298506-A aumenta el riesgo de AI con una odds ratio de 1.61X según el metaanálisis realizado por Alg et al. en 32.887 casos de AI y 83.683 controles.
Como se ha indicado previamente, la molécula codificada por el gen SOX17 parece tener un papel fundamental en la patogénesis de la AI ya que participa en la generación y mantenimiento de las células madre endoteliales y por tanto en la formación y sustento del endotelio vascular. Además, hay modelos de ratón deficientes en este factor de transcripción que muestran múltiples patologías vasculares que apoyan dicha hipótesis.
Alg VS, Sofat R, Houlden H, Werring DJ. Genetic risk factors for intracranial aneurysms: a meta-analysis in more than 116,000 individuals. Neurology. 2013;80(23):2154-65.
Bilguvar K, Yasuno K, Niemelä M, Ruigrok YM, von Und Zu Fraunberg M, van Duijn CM, et al. Susceptibility loci for intracranial aneurysm in European and Japanese populations. Nat Genet. 2008;40(12):1472–7.
