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Aneurisma intracraneal

Aneurisma intracraneal

Un aneurisma es una estrechamiento de las paredes de una arteria. Las arterias transportan sangre con oxígeno desde el corazón hacia otras partes del cuerpo. Si un aneurisma crece, puede romperse y provocar una hemorragia peligrosa e incluso la muerte.

La mayoría de los aneurismas ocurren en la aorta. Esta dilatación aparece en una zona debilitada de la pared y puede presentarse en cualquier punto de la aorta, pero en la mayoría de los casos surge en el tramo abdominal. Aunque la aorta sea la arteria de mayor riesgo, hay aneurismas que aparecen también en otras arterias del organismo. 

Muchos de las aneurismas son el efecto de una debilidad hereditaria o de la arteriosclerosis (enfermedad que debilita la pared aórtica hasta que la presión dentro de esta arteria hace que la misma se ensanche y sobresalga hacia fuera); otros se deben a factores externos, como traumatismos, y también por infecciones bacterianas en la pared arterial.

Normalmente, en conjunto con el aneurisma aparece también el coágulo sanguíneo (trombo). La formación de aneurismas aumenta cuando se tiene la presión arterial alta y con el hábito de fumar.

Existen diversos tipos de aneurisma:

  • Aneurisma de la aorta abdominal: se localiza en el segmento de la aorta que recorre el abdomen. Suele medir más de siete centímetros, por lo que tiene mayor posibilidad de romperse.
  • Aneurisma de la aorta torácica: se localiza en el segmento de la aorta que atraviesan el tórax.
  • Disección aórtica: en este caso, el revestimiento interno de la aorta se rasga, pero el externo queda intacto. Cuando la sangre entra en este espacio, levanta la capa media existente, con lo que se crea un nuevo canal en la pared aórtica.

Como prevenir los aneurismas cerebrales

Hay que prestar atención a la prevención de los aneurismas, sobre todo en las personas con mayor riesgo (fumadores varones de entre 65 y 75 años). El mejor método para prevenir los aneurismas es tratar los factores de riesgo que contribuyen a su formación:

  • Deja de fumar
  • Prevenir y tratar la hipertensión arterial
  • Prevenir y tratar la arteriosclerosis (altos niveles de colesterol)

Genes relacionados con el desarrollo de aneurisma cerebral

SNP : rs10958409
Gen o Región : 8q11.23

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs10958409GG0.95

El GWAS llevado a cabo por Bilguvar et al. pretendía identificar genes relacionados con la AI en varias poblaciones europeas y en la población japonesa.

Se observó que por cada copia del alelo rs10958409-A el riesgo aumentaba en europeos con una odds ratio por alelo de 1,39. Este SNP se encuentra en la región 8q11.23 cerca del gen regulador de la transcripción SOX17 que codifica para un factor de transcripción que está involucrado en el desarrollo embrionario.

Hay estudios más recientes, como el metaanálisis realizado por Hong et al., que han demostrado que determinados polimorfismos cerca y dentro del gen SOX17 están relacionados con el riesgo de AI en las poblaciones de Asia oriental.

El gen SOX17 principalmente se expresa en células endoteliales y se sugiere que la deficiencia en la expresión de este factor de transcripción podría estar relacionada con una reducción en los niveles de factor de crecimiento derivado de las plaquetas y del factor de crecimiento transformante beta1 que mantienen las células musculares lisas de los vasos sanguíneos (Hong et al., 2017).

Bilguvar K, Yasuno K, Niemelä M, Ruigrok YM, von Und Zu Fraunberg M, van Duijn CM, et al. Susceptibility loci for intracranial aneurysm in European and Japanese populations. Nat Genet. 2008;40(12):1472–7.

Hong EP, Kim BJ, Kim C, Choi HJ, Jeon JP. Association of SOX17 Gene Polymorphisms and Intracranial Aneurysm: A Case-Control Study and Meta-Analysis. World Neurosurg. 2018;110:e823-e829.

SNP : rs1333040
Gen o Región : CDKN2B-AS1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs1333040TC0.96

El gen CDKN2B-AS1 es otro gen relevante que está relacionado con el riesgo de AI esporádica en varias poblaciones, incluyendo la población japonesa.

En el estudio realizado por Bilguvar et al., el SNP más fuertemente asociado al riesgo de AI en europeos fue rs1333040, situado próximo a la región 5’ del gen CDKN2B-AS1. Este gen codifica para una molécula de ARN que actúa de inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina. Este gen se encuentra en la región CDKN2B-CDKN2A que forma un clúster de genes que se han relacionados con otras enfermedades cardiovasculares, endometriosis y varios tipos de cáncer.

El alelo rs1333040-T parece aumentar el riesgo de AI en 1,29X y 1,67X veces en heterocigotos TC y homocigoros TT respectivamente (Bilguvar et al., 2008).

Bilguvar K, Yasuno K, Niemelä M, Ruigrok YM, von Und Zu Fraunberg M, van Duijn CM, et al. Susceptibility loci for intracranial aneurysm in European and Japanese populations. Nat Genet. 2008;40(12):1472–7.

SNP : rs9315204
Gen o Región : STARD13

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs9315204CC0.92

El gen STARD13 (del inglés “StAR related lipid transfer domain containing 13”) codifica para una proteína que contiene un dominio de unión a GTPasas (Rho-GAP) y otro motivo C-terminal STAR que interacciona con lípidos. Se piensa que participa en la organización del citoesqueleto, en la motilidad y proliferación celular.

Yasuno et al. llevaron a cabo un GWAS en el cual observaron que el gen STARD13, podía ser un gen candidato para AI. Observaron que los SNPs rs1980781 y rs3742321, que están fuertemente ligados a rs9315204  presentaban una fuerte asociación con la AI. Según este estudio, cada copia del alelo rs9315204-T aumentaría el riesgo de AI en 1,2 veces. Dado que los genes, que Yasuno et al. identificaron, juegan un papel importante en el ciclo celular, propusieron que uno de los posibles mecanismos subyacentes en la AI podría ser la alteración en la proliferación y senescencia de las células progenitoras que son responsables de la formación de vasos sanguíneos y su reparación.

Yasuno K, Bilguvar K, Bijlenga P, Low S. Genome-wide association study of intracranial aneurysm identifies three new risk loci. Nat Genet. 2010;42(5):420–5.

SNP : rs10757278
Gen o Región : 9p21.3

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs10757278AG1

La aneurisma intracraneal (AI) es una dilatación de la pared de la arteria cerebral que ocurre principalmente en el círculo de Willis. Su ruptura produce una hemorragia subaracnoidea que puede producir discapacidad y en un 40% de casos la muerte.

A partir de estudios en gemelos se ha visto que la heredabilidad es de un 41% y que cuando hay dos o más familiares de primer grado que han presentado una hemorragia subaracnoidea el riesgo de AI se eleva a aproximadamente un 50x (Xu et al., 2019). Además, la AI puede presentarse como síntoma de algunos síndromes como la enfermedad renal poliquística autosómica dominante. Sin embargo, la mayoría de los casos de IA no están asociados a otros síndromes y son esporádicos.

En los últimos años se han llevado a cabo gran cantidad de estudios GWAS con el fin de elucidar los genes que están asociados a la AI y se han identificado más de 20 genes candidatos. Algunos de los polimorfismos identificados se han relacionado con alteraciones en extracelular y el endotelio vascular sugiriéndose que podrían estar involucrados en los mecanismos biológicos de la AI.

Helgadottir et al. publicaron un trabajo en el que demostraron que la región 9p21.3 está asociada al riesgo de AI. Dicha región se había asociado previamente a la enfermedad arterial coronaria y la diabetes mellitus de tipo 2. Demostraron que el alelo G del polimorfismo rs10757278 estaba asociado a la IA (odds ratio 1,29) y la aneurisma de aorta abdominal (odds ratio 1,39) en la población islandesa y observaron resultados similares para muestras procedentes de los Países Bajos y Finlandia.

Helgadottir A, Thorleifsson G, Magnusson KP, Grétarsdottir S, Steinthorsdottir V, Manolescu A, et al. The same sequence variant on 9p21 associates with myocardial infarction, abdominal aortic aneurysm and intracranial aneurysm. Nat Genet. 2008;40(2):217–24.

Xu Z, Rui YN, Hagan JP, Kim DH. Intracranial Aneurysms: Pathology, Genetics, and Molecular Mechanisms. Neuromolecular Med. 2019;21:325-343.

SNP : rs700651
Gen o Región : BOLL

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs700651AA0.94

En estos últimos años son múltiples los estudios que apuntan a que la región 2q33.1 está fuertemente asociada con la AI en europeos y asiáticos. Destacan dos SNPs (rs700651 y rs700675) que forman parte de los genes BOLL y PLCL1 respectivamente.

Cada copia del alelo G del rs700651 podría aumentar el riesgo de AI, especialmente en las poblaciones de origen Europeo, con una odds ratio estimada de 1,24 (Bilguvar et al., 2008).

El gen BOLL (del inglés “boule homolog, RNA binding protein”) codifica para un proteína que está implicada en el desarrollo de las células germinales. En concreto, tiene un papel importante en la espermatogénesis y la infertilidad masculina. Actualmente, no está clara la función que podría desempeñar dicha proteína en el desarrollo de la AI. Hong et al. han sugerido que la región 2q33.1 donde se encuentra rs700651 contiene múltiples elementos reguladores de la expresión de otros genes en diferentes tejidos tejidos, incluyendo testículos, nervios y glándula tiroidea.

Bilguvar K, Yasuno K, Niemelä M, Ruigrok YM, von Und Zu Fraunberg M, van Duijn CM, et al. Susceptibility loci for intracranial aneurysm in European and Japanese populations. Nat Genet. 2008;40(12):1472–7.

Hashikata H, Liu W, Inoue K, Mineharu Y, Yamada S, Nanayakkara S, et al. Confirmation of an association of single-nucleotide polymorphism rs1333040 on 9p21 with familial and sporadic intracranial aneurysms in Japanese patients. Stroke. 2010;41(6):1138-44.

Hong EP, Kim BJ, Jeon JP. Genome-Wide Association between the 2q33.1 Locus and Intracranial Aneurysm Susceptibility: An Updated Meta-Analysis Including 18,019 Individuals. J Clin Med. 2019;8(5).

SNP : rs1800255
Gen o Región : COL3A1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs1800255GG0.8

Las moléculas de colágeno de tipo I y de tipo III representan del 80 al 90% del colágeno presente en las arterias. Las anomalías del colágeno tipo III de las paredes arteriales se han relacionado con ciertos tipos de aneurismas intracraneales familiares.

El gen COL3A1 codifica para las cadenas pro-alfa 1 a partir de las cuales se produce la síntesis de las fibras de colágeno tipo 3, abundantes en la matriz extracelular del tejido conectivo laxo de la pared de los vasos sanguíneos.

En el metaanálisis realizado por Alg et al., se observó que el polimorfismo rs1800255, en la región promotora del gen COL3A1, presentaba una asociación robusta con el AI esporádico. La odds ratio fue de 1,44 siguiendo un modelo aditivo por cada copia del alelo de riesgo A.

Otro estudio, llevado a cabo por Chen et al. mostró que dicho SNP también aumentaba el riesgo de AI en la población china y que produce el cambio aminoacídico Ala698Thr que podría afectar a la termoestabilidad de la triple hélice de colágeno.

Bibliografía

Alg VS, Sofat R, Houlden H, Werring DJ. Genetic risk factors for intracranial aneurysms: A meta-analysis in more than 116,000 individuals. Neurology. 2013;80(23):2154–65.

Chen J, Zhu Y, Jiang Y, Yu H, Sun K, Song W, et al. A functional variant of the collagen type III alpha1 gene modify risk of sporadic intracranial aneurysms. Hum Genet. 2012;131(7):1137-43.

SNP : rs9298506
Gen o Región : 8q11.23

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs9298506AA1.06

Rs9298506 es un polimorfismo próximo al gen SOX17 que fue estudiado por Bilguvar et al. y que está fuertemente asociado al riesgo de AI en europeos a diferencia de japoneses, población para la cual no se alcanzó suficiente evidencia estadística.

Analizamos dos SNPs en el gen SOX17, rs9298506 y rs10958409, que aunque se encuentran próximos entre ellos, no están en desequilibrio de ligamiento en europeos.

El alelo rs9298506-A aumenta el riesgo de AI con una odds ratio de 1.61X según el metaanálisis realizado por Alg et al. en 32.887 casos de AI y 83.683 controles.

Como se ha indicado previamente, la molécula codificada por el gen SOX17 parece tener un papel fundamental en la patogénesis de la AI ya que participa en la generación y mantenimiento de las células madre endoteliales y por tanto en la formación y sustento del endotelio vascular. Además, hay modelos de ratón deficientes en este factor de transcripción que muestran múltiples patologías vasculares que apoyan dicha hipótesis.

Alg VS, Sofat R, Houlden H, Werring DJ. Genetic risk factors for intracranial aneurysms: a meta-analysis in more than 116,000 individuals. Neurology. 2013;80(23):2154-65.

Bilguvar K, Yasuno K, Niemelä M, Ruigrok YM, von Und Zu Fraunberg M, van Duijn CM, et al. Susceptibility loci for intracranial aneurysm in European and Japanese populations. Nat Genet. 2008;40(12):1472–7.

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Muerte cardíaca súbita

Muerte cardíaca súbita

Muerte cardíaca súbita por parada cardíaca súbita

La muerte súbita cardíaca por parada cardiaca súbita se produce cuando el corazón deja de latir de forma inesperada y repentina. Cuando el fallo cardíaco lleva a la muerte, se llama muerte súbita cardíaca, que es la muerte inesperada de causa cardíaca.

Se produce en la primera hora tras haber dado comienzo los síntomas.
La falta de latido cardíaco ocasiona que a las células del cerebro no les llegue suficiente riego sanguíneo, lo que deriva en una pérdida brusca de conciencia (síncope) y muerte en cuestión de minutos.

El paro cardíaco es un trastorno de riesgo vital que requiere atención médica inmediata. Es más frecuente en personas con enfermedad coronaria a partir de los 35 años.

La causa más frecuente de muerte cardíaca súbita es una arritmia maligna (una fibrilación ventricular) o un infarto. Estos provocan que el corazón deje de latir.

Aunque se desconoce la causa que produce esta enfermedad, se sabe que el tabaco, el estrés y la obesidad están relacionadas con el paro cardíaco.

El paro cardíaco también puede ser provocado por:

  • Enfermedad coronaria: la mayoría de personas (80%) que sufren un paro cardíaco tenía una enfermedad isquémica.
  • Infarto agudo de miocardio.
  • Miocardiopatía (enfermedades que afectan al músculo cardiaco).
  • Ahogamiento.
  • Asfixia.

Síntomas de muerte cardíaca súbita

El síntoma más significativo es el síncope o pérdida brusca de conciencia. En algunos casos, la persona puede sentir un mareo inmediatamente antes de desmayarse. La respiración también puede detenerse. Al mismo tiempo hay un fallo del resto de órganos por falta de riego sanguíneo.

Generalmente se necesita de un desfibrilador para revertir la parada. Si no se trata de forma inmediata, puede causar la muerte en pocos minutos.

Prevenir la muerte súbita cardíaca

El paro cardíaco repentino y, por lo tanto, la muerte súbita son trastornos que tienen factores de riesgo comunes. Su prevención se basa en evitar los desencadenantes de las enfermedades o las condiciones que los causan, fundamentalmente, la cardiopatía isquémica.

Las medidas más destacadas a adoptar son:

  • Seguir una dieta equilibrada; incluir frutas, verduras, pescado y ácidos grasos Omega-3; restringir las grasas saturadas y los azúcares.
  • Controlar el peso. Controlar y tratar los problemas de peso ayuda a controlar los factores de riesgo de la enfermedad coronaria
  • Limitar la ingesta de sal
  • Evitar el consumo de alcohol
  • Hacer ejercicio físico
  • Dejar de fumar. El tabaco se estrecha y causa lesiones en los vasos sanguíneos, aumentando el riesgo de enfermedad coronaria. Evite el humo de segunda mano siempre que sea posible
  • Prevenir y tratar la hipertensión y la diabetes
  • Evitar el estrés

Genes relacionados con el desarrollo de muerte cardíaca súbita

SNP : rs187238
Gen o Región : 11q23.1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs187238CC1.54

En general, la causa subyacente de muerte cardíaca súbita (MCS) es una enfermedad coronaria (EC) previa. La compleja etiología de la cardiopatía coronaria y los diferentes fenotipos observados en la MCS dificultan la estimación del riesgo de sufrir MCS. Los factores ambientales que contribuyen al riesgo de MCS incluyen fumar, la hipertensión y el sexo, siendo más frecuente en hombres. Se cree que la interacción entre los factores de predisposición ambientales y genéticos puede explicar las diferencias individuales observadas para el riesgo de MCS y EC.

El polimorfismo común rs187238 en el gen de la interleucina 18 humana (IL-18) se ha relacionado con el riesgo de MCS en el estudio realizado por Hernesniemi et al. en autopsias de 700 hombres. Los autores encontraron que la hipertensión se correlaciona con el desarrollo de aterosclerosis coronaria en portadores de dos copias del alelo rs187238-C (genotipo CC) pero no entre los portadores del alelo G (genotipos CG y GG). Parece ser que los niveles aumentados de IL-18 podrían predecir la aparición de enfermedades coronarias en hombres sanos y, curiosamente, hay estudios que sugieren que el alelo rs187238-G podría estar relacionado con una menor transcripción del gen IL-18 y una disminución en los niveles de IL-18.

Hernesniemi J A, Karhunen PJ, Oksala N, Kähönen M, Levula M, Rontu R, et al. Interleukin 18 gene promoter polymorphism: A link between hypertension and pre-hospital sudden cardiac death: The Helsinki Sudden Death Study. Eur Heart J. 2009;30(23):2939–46.

SNP : rs4665058
Gen o Región : BAZ2B

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs4665058CC0.98

Arking et al. realizaron un GWAS y metanálisis en 1283 casos de muerte súbita cardíaca (MCS) y más de 20000 europeos controles e identificaron que el gen BAZ2B podría estar relacionado con un mayor riesgo de MCS. Mostraron que cada copia del alelo rs4665058-A aumentaba 1.92 veces el riesgo. Esta relación parece ser específica de MCS, Arking et al. no encontraron ninguna asociación de este marcador con la enfermedad coronaria (EC).

El gen BAZ2B (del inglés “bromodomain adjacent to zinc finger domain 2B”) codifica una proteína expresada en gran variedad de tejidos, incluido el corazón, que forma parte de una familia de la familia proteica BAZ (del inglés “bromodomain adjacent zinc finger”) que constituyen complejos de remodelación de la cromatina y por tanto podría participar en la regulación de la actividad transcripcional.

Bibliografía

Arking DE, Junttila MJ, Goyette P, Huertas-Vazquez A, Eijgelsheim M, Blom MT, et al. Identification of a sudden cardiac death susceptibility locus at 2q24.2 through genome-wide association in european ancestry individuals. PLoS Genet. 2011;7(6).

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Trombosis venosa profunda

Trombosis venosa profunda

Trombosis venosa profunda

La trombosis venosa profunda (TVP) es un coágulo de sangre o trombo que se forma en una vena. Los coágulos de sangre se forman cuando la sangre se vuelve más densa y coagula más fácil.

La mayoría de los trombos venosos profundos se presentan en pantorrillas y muslos, aunque también pueden presentarse en otras partes del cuerpo.

Además, un coágulo o trombo de una vena profunda puede desprenderse y ser arrastrado por el torrente sanguíneo. El coágulo suelto se llama émbolo. Puede llegar hasta una arteria de los pulmones y bloquear la circulación. Esta situación se conoce como embolia. La embolia pulmonar es un problema de salud muy grave, ya que se puede lesionar los pulmones y otros órganos del cuerpo y causar la muerte.

Los coágulos que se forman en los muslos tienen más probabilidades de desprenderse y de causar embolia pulmonar que los que se forman en las pantorrillas o en otras partes del cuerpo.

Síntomas de trombosis

Los signos y síntomas de la trombosis venosa profunda podrían deberse a la TVP ejn sí misma o a la embolia pulmonar producida por un trombo desprendido. Ambos pueden causar problemas graves e incluso mortales si no reciben tratamiento.

Trombosis venosa profunda

Solo cerca de la mitad de las personas que tienen TVP presentan signos y síntomas. Estos signos y síntomas se presentan en la pierna en la que se encuentra el coágulo o trombo venoso profundo. Entre ellos están:

  • Hinchazón de la pierna o a lo largo de una vena de la pierna
  • Dolor en la pierna que quizá solo se sienta al estar de pie o caminar
  • Más calor en la zona de la pierna que está hinchada o dolorosa
  • Enrojecimiento o alteraciones del color de la piel de la pierna

Embolia pulmonar

Algunas personas no se dan cuenta de que tienen un coágulo en una vena profunda hasta que presentan signos y síntomas de una embolia pulmonar. 

Los signos y síntomas de la embolia pulmonar comprenden:

  • Sensación inexplicable de falta de aliento
  • Dolor al respirar profundo
  • Expectoración de sangre al toser

La respiración acelerada y una frecuencia cardíaca rápida también pueden ser signos de la embolia pulmonar.

Cómo prevenir la trombosis venosa

Se pueden tomar medidas para evitar la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar. 

  • Levántese de la cama y póngase en movimiento tan pronto como sea posible después de una cirugía o una enfermedad, siguiendo las recomendaciones de su médico particular. Moverse reduce sus probabilidades de formar coágulos.
  • Ejercite los músculos de la pantorrilla durante viajes largos. Así evitará que se formen coágulos.
  • Use las medidas de compresión (medias de compresión…), para prevenir que las piernas se hinchen.

¿Qué hacer durante un viaje?

El riesgo aumenta si el tiempo de viaje es superior a 4 horas o si existen otros factores de riesgo de la trombosis venosa profunda.

Durante viajes largos puede ser útil hacer lo siguiente:

  • Camine por los pasillos del autobús, el tren o el avión. 
  • Mueva las piernas y flexione y estire los pies para mejorar la circulación de las pantorrillas.
  • Usar ropa holgada y cómoda.
  • Beber muchos líquidos y evite las bebidas alcohólicas.

Genes relacionados con la aparición y desarrollo de trombosis

SNP : rs268
Gen o Región : LPL

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs268AA0.94

La enfermedad tromboembólica venosa (ETV)abarca dos condiciones relacionadas. La primera, la trombosis venosa profunda o TVP, es la formación de un coágulo de sangre en una vena profunda dentro del cuerpo, generalmente en las piernas. La segunda, la embolia pulmonar (EP), se produce cuando se rompe el coágulo libre y viaja a través del sistema circulatorio a los pulmones.

El polimorfismo rs268, también conocido como LPL Asn318Ser, así como LPL N318S, se encuentra localizado en el gen LPL (lipoproteína lipasa) y se ha relacionado con una mayor susceptibilidad a la hipertrigliceridemia, la enfermedad cardíaca, la diabetes tipo 2 y la ETV.

Distintos genes implicados en la inflamación, trombosis, coagulación, y las vías del metabolismo de lípidos han sido implicados en la ETV.

En un estudio realizado con 2374 individuos se genotiparon diversos genes, entre los que se encontraba el gen LPL. De estos individuos 304 desarrollaron ETV. Entre estos pacientes, se observó que el polimorfismo N318S estaba asociado con el riesgo de desarrollar ETV.

Esta observación, si bien significativa, requiere de una confirmación con investigaciones que incluyan a un mayor número de pacientes.

Zee RYL, Cook NR, Cheng S, Erlich H A, Lindpaintner K, Ridker PM. Polymorphism in the β2-adrenergic receptor and lipoprotein lipase genes as risk determinants for idiopathic venous thromboembolism: A multilocus, population-based, prospective genetic analysis. Circulation. 2006;113(18):2193–200.

SNP : rs5361
Gen o Región : SELE

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs5361TT0.98

La variación Ser128Arg determinada por el polimorfismo rs5361, localizado en el gen conocido como E-selectina, está vinculada a varios trastornos trombóticos. La proteína normal, Ser/Ser, está codificada por dos copias del nucleótido T (genotipo TT); los individuos Ser/Arg son heterocigotos para este poliformismo, es decir, presentan una copia del nucleótido T y una copia del nucleótido G (genotipo TG); y los individuos Arg/Arg son homocigotos para el nucleótido G, es decir, presentan dos copias del nucleótido G para este polimormismo (genotipo GG).

El polimorfismo Ser128Arg (S128R) está sobrerrepresentado en ciertas poblaciones de pacientes con aterosclerosis o reestenosis. Como este SNP aumenta la coagulación durante la inflamación sistémica, se ha plateado la hipótesis de que también puede predisponer al desarrollo de tromboembolismo venoso recurrente (TEV).

Un total de 585 pacientes fueron observados prospectivamente después de sufrir su primer episodio de TEV. Se excluyeron los pacientes con TEV secundaria (TEV provocada por otras patologías) o que hubieran sido tratados con tratamientos anticoagulantes a largo plazo.

En estos pacientes se analizó este polimorfismo y se observó que 102 pacientes (el 17%) eran heterocigotos Ser/Arg (genotipo TG) y 11 pacientes (el 2%) eran homocigotos Arg/Arg (genotipo GG).

En el estudio se pudo concluir que la presencia de dos alelos G (genotipo GG, Arg/Arg) aumentaba mucho el riesgo de tromboembolia. Los individuos homocigotos para el alelo de riesgo (genotipo GG) presentaban 4 veces más riesgo de tromboembolismo venoso recurrente (TEV) que los individuos con genotipos TT o TG.

Jilma B, Kovar FM, Hron G, Endler G, Marsik CL, Eichinger S, et al. Homozygosity in the single nucleotide polymorphism Ser128Arg in the E-selectin gene associated with recurrent venous thromboembolism. Arch Intern Med. 2006 Aug 14-28;166(15):1655-9.

SNP : rs6025
Gen o Región : F5

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs6025CC0.93

El rs6025 representa un SNP localizado en el gen F5, Factor V, que codifica un cambio en la proteína, la arginina (R) de la posición 506 se sustituye por una glutamina (Q). El alelo rs6025-T codifica para mutación conocida como la mutación Leiden, R506Q, que se encuentra en aproximadamente un 3-5% de los individuos en la mayoría de las poblaciones. Aproximadamente 1 de cada 10 personas que albergan el cambio R506Q experimentarán tromboembolismo venoso de forma clínicamente significativa durante sus vidas (según OMIM).

En general, el alelo rs6025-T parece ser necesario, pero no suficiente para el desarrollo de la enfermedad tromboembólica venosa (ETV). Los pacientes heterocigotos para rs6025 (genotipo TC), que carecen de otras mutaciones que aumentan el riesgo, tienen un riesgo de ETV recurrente igual a pacientes que no poseen este polimorfismo. Se debe tener en cuenta que pueden existir mutaciones relacionadas con trombosis venosa profunda que no se estudian en este informe técnico, por ello, si se sospecha que se está en riesgo de padecer esta enfermedad se debe recurrir al diagnóstico mediante otras técnicas que estudien todas las mutaciones implicadas.

En un estudio de más de 9.000 adultos blancos con genotipos rs6025 (TC) y rs6025 (TT) experimentaron 2.7 veces más y 18 veces más riesgo de tromboembolismo venoso, respectivamente, que los individuos homocigotos para rs6025 (CC).

Las mujeres que están embarazadas y son portadoras del alelo rs6025-T pueden estar en riesgo de sufrir complicaciones obstétricas, incluyendo pre-eclampsia o tromboembolismo venoso, especialmente si también presentan otras mutaciones relacionadas y/o tiene antecedentes familiares de trombosis.

Para el caso de mujeres embarazadas, un estudio concluye que el riesgo de trombosis entre las portadoras del alelo rs6025-T es de un 0,2% (1 mujer entre 500).

Además, parece ser que las mujeres que son portadoras del alelo rs6025-T también están en mayor riesgo de tromboembolismo venoso y de accidente cerebrovascular isquémico cuando toman anticonceptivos orales combinados.

En un estudio de más de 4.500 pacientes se observó un mayor riesgo de accidente cerebrovascular isquémico para portadores del alelo rs6025-T.

Juul K, Tybjaerg-Hansen A, Schnohr P, Nordestgaard BG. Factor V Leiden and the risk for venous thromboembolism in the adult Danish population. Ann Intern Med. 2004;140(5):330–7.

Lane DA, Grant PJ. Role of hemostatic gene polymorphisms in venous and arterial thrombotic disease. Blood. 2000 Mar 1;95(5):1517-32.

Emmerich J, Rosendaal FR, Cattaneo M, Margaglione M, De Stefano V, Cumming T, et al. Combined effect of factor V Leiden and prothrombin 20210A on the risk of venous thromboembolism–pooled analysis of 8 case-control studies including 2310 cases and 3204 controls. Study Group for Pooled-Analysis in Venous Thromboembolism. Thromb Haemost. 2001 Sep;86(3):809-16.

Smith NL, Hindorff LA, Heckbert SR, Lemaitre RN, Marciante KD, Rice K, et al. Association of genetic variations with nonfatal venous thrombosis in postmenopausal women. JAMA. 2007 Feb 7;297(5):489-98.

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Gota o enfermedad gotosa

Gota o enfermedad gotosa

Gota o enfermedad gotosa

La gota o enfermedad gotosa es una enfermedad del metabolismo producida por un incremento en los niveles de ácido úrico o hiperuricemia con la su acumulación de microcristales en las articulaciones, riñón y tejidos blandos.
En la gota, el riñón tiene dificultad para eliminar el ácido úrico de la sangre.

La causa más importante de hiperuricemia es la ingesta de alcohol –sobre todo de cerveza–.

La cerveza actúa aumentando la cantidad de ácido úrico que se produce, a la vez que disminuye la excreción por el riñón.

La comida muy rica en purinas –vísceras como hígado o riñón– puede colaborar a su desarrollo, aunque en nuestro tiempo es poco frecuente encontrar grandes consumidores de vísceras.

Síntomas de gota

La gota produce artritis (inflamación articular), casi siempre de forma aguda y en una sola articulación, pudiendo inflamarse intensamente en pocas horas.
Al inflamarse, la articulación se hincha, su superficie puede enrojecerse y se vuelve casi siempre intensamente dolorosa, por lo que la movilidad puede repercutirse por el propio dolor. Algunas veces la inflamación puede ser menos intensa y las molestias más llevaderas. 

Las articulaciones en las que se puede sufrir ataques de gota son diversas, pero las más habituales son la del dedo gordo del pie (a lo que se llaman ataques de podagra), empeine, tobillo, rodilla, muñeca o alguna articulación de los dedos de la mano.

Cómo prevenir la gota

La persistencia de altos niveles de ácido úrico por encima de 7 mg/dl de ácido úrico en la sangre en los pacientes con gota causará más ataques y afectará a más articulaciones. Si el tratamiento que se prescribe reduce los niveles de ácido úrico a niveles normales, los cristales se disolverán lentamente hasta que desaparezcan y, por lo tanto, se reducirá la posibilidad de tener nuevos ataques de gota.

Los ataques de gota suelen ser bastante dolorosos y requieren medicación.

Cuando un ataque de gota cesa, los cristales de ácido úrico pueden permanecen en la articulación y podrían causar otro ataque. Ayudar a los cristales a disolverse y disminuir los niveles de ácido úrico en la sangre con medicamentos es muy efectivo en la prevención de nuevos ataques.

Controlar la obesidad y seguir una dieta saludable ayuda a mantener los niveles adecuados de ácido úrico. Otras medidas de prevención son:

Evitar los ayunos prolongados

Evitar tomar alcohol, especialmente cerveza y licores

Beber como mínimo 2 litros de agua al día

Reducir la cantidad de alimentos ricos en purinas que se ingieren: caldos hechos de carnes grasas y extractos de carne, vísceras de carne (riñón, hígado, molleja, cerebro, etc.), anchoas, salsas, sardinas, espárragos, tocino, ternera, pescado azul, caldo, lengua de ternera, carpa, coliflor, pollo, sopa de pollo, bacalao, cangrejo, pato, ganso, rodaballo, jamón, miel, frijoles, cordero, lentejas, habas, langosta, champiñones, cordero, frijoles, avena, ostras, guisantes, perca, cerdo, conejo, salmón, ovejas, mariscos, pargo, espinacas, azúcares refinados, callos, trucha, atún, pavo, carne de venado, etc.

¿Se hereda la gota?

Los científicos estiman que la variabilidad en el nivel de ácido úrico es debido a la genética en un 40 a 70%. Sin embargo, los niveles de ácido úrico altos, por sí solos, no son suficientes para causar problemas.

Sólo alrededor del 15-20% de las personas con niveles altos de ácido úrico experimentará un ataque de gota.

Los principales factores de riesgo para el desarrollo de la enfermedad son la edad, el sexo y la genética.

La enfermedad ataca predominantemente a los hombres, en especial de entre 40 y 50 años. De hecho, los varones tienen de tres a cuatro veces más probabilidad de padecerla que las mujeres, en quienes rara vez se manifiesta antes de la menopausia.

Krishnan E et al. (2012). “Nature versus nurture in gout: a twin study.”Am. J. Med.125(5):499-504.

Köttgen A et al. (2013). “Genome-wide association analyses identify 18 new loci associated with serum urate concentrations.”Nat. Genet.45(2):145-54.

Zhu Y et al. (2011). “Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population: the National Health and Nutrition Examination Survey 2007-2008.”Arthritis Rheum.63(10):3136-41.

Hak AE et al. (2010). “Menopause, postmenopausal hormone use and risk of incident gout.”Ann Rheum Dis69(7):1305-9.

Genes implicados en el desarrollo de gota

SNP : rs12498742
Gen o Región : SLC2A9

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs12498742AA1.19

Numerosos SNPs localizados en el gen SLC2A9 están asociados con la gota. Este codifica para una proteína transportadora de glucosa que juega un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis de la misma. También se ha descrito que esta proteína transporta ácido úrico y se ha relacionado con el desarrollo de hiperuricemia, gota y Alzheimer.

El alelo considerado de riesgo es el rs12498742(A), orientado según dbSNP, que confiere un aumento del riesgo de padecer gota der 1.25 veces, mientras que al alelo rs12498742(G) se le atribuye cierto efecto protector.

Dehghan A, Köttgen A, Yang Q, Kao WHL, Rivadeneira F, Levy D, et al. Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study. Lancet. 2010;372(9654):1953–61.

Kolz M, Johnson T, Sanna S, Teumer A, Vitart V, Perola M, et al. Meta-analysis of 28,141 individuals identifies common variants within five new loci that influence uric acid concentrations. PLoS Genet. 2009 Jun;5(6):e1000504.

Sulem P, Gudbjartsson DF, Walters GB, Helgadottir HT, Helgason A, Gudjonsson SA et al. Identification of low-frequency variants associated with gout and serum uric acid levels. Nat Genet. 2011 Oct 9;43(11):1127-30.

Köttgen A, Albrecht E, Teumer A, Vitart V, Krumsiek J, Hundertmark C, et al. Genome-wide association analyses identify 18 new loci associated with serum urate concentrations. Nat Genet. 2013 Feb;45(2):145-54.

Vitart V, Rudan I, Hayward C, Gray NK, Floyd J, Palmer CN, et al. SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout. Nat Genet. 2008 Apr;40(4):437-42.

SNP : rs2231142
Gen o Región : ABCG2

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs2231142GG0.88

La variante rs2231142, también denominada c.421C>A o p.Gln141Lys, se encuentra localizada en el exón 5 del gen ABCG2. Este gen codifica para un transportador de membrana de la familia de los transportadores ABC (ATP-Binding Cassette) que ayuda a la liberación de urato por la orina. El urato es un subproducto del metabolismo que actúa como antioxidante, previniendo a las células de los efectos nocivos de los radicales libres. Este transportador está también implicado en la excreción de medicamentos al exterior celular.

Diversos estudios indican que hasta un 10% de los casos de gota podrían estar causados por esta variante. El alelo de riesgo rs2231142(T), orientado según dbSNP, presenta un odds ratio de 1.74 (CI: 1.51-1.99) estimado en un estudio de tipo GWAS. Además, se ha visto que los enfermos de cáncer de pulmón que reciben tratamiento con gefitinib tienen un mayor riesgo (4-5x) de sufrir diarrea.

Dehghan A, Köttgen A, Yang Q, Kao WHL, Rivadeneira F, Levy D, et al. Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study. Lancet. 2010;372(9654):1953–61.

Kolz M, Johnson T, Sanna S, Teumer A, Vitart V, Perola M, et al. Meta-analysis of 28,141 individuals identifies common variants within five new loci that influence uric acid concentrations. PLoS Genet. 2009 Jun;5(6):e1000504.

Woodward OM1, Köttgen A, Coresh J, Boerwinkle E, Guggino WB, Köttgen M. Identification of a urate transporter, ABCG2, with a common functional polymorphism causing gout. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Jun 23;106(25):10338-42.

Sulem P, Gudbjartsson DF, Walters GB, Helgadottir HT, Helgason A, Gudjonsson SA et al. Identification of low-frequency variants associated with gout and serum uric acid levels. Nat Genet. 2011 Oct 9;43(11):1127-30.

Köttgen A, Albrecht E, Teumer A, Vitart V, Krumsiek J, Hundertmark C, et al. Genome-wide association analyses identify 18 new loci associated with serum urate concentrations. Nat Genet. 2013 Feb;45(2):145-54.

SNP : rs1165205
Gen o Región : SLC17A3

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs1165205AT1.01

La gota es un tipo de artritis. Se produce cuando el exceso de ácido úrico que se acumulan en forma de microcristales de urato monosódico en distintas partes del cuerpo, sobre todo en articulaciones, tejidos blandos y riñones. Generalmente, la gota, se manifiesta de forma aguda con episodios intensos de dolor. Los factores más importantes que contribuyen a la enfermedad son los altos niveles de ácido úrico, el estilo de vida y los factores de origen genético en la mayor parte de los casos.

La variante rs1165205 fue identificada como factor de riesgo para la enfermedad en un estudio tipo GWAS. Está localizado en el gen SLC17A3 que codifica para una proteína transportadora impulsada por voltaje encargada de excretar urato y aniones orgánicos de la sangre a las células de los túbulos renales.

Los estudios han estimado un odds ratio de 0.85 (CI: 0.77-0.94) para el alelo T, orientado según dbSNP, por lo que los portadores de este presentan cierto efecto protector.

Dehghan A, Köttgen A, Yang Q, Kao WHL, Rivadeneira F, Levy D, et al. Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study. Lancet. 2010;372(9654):1953–61.

SNP : rs6855911
Gen o Región : SLC2A9

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs6855911AA1.2

La variante rs6855911 se encuentra localizada en el intrón 8 del gen SCL2A9. Este gen codifica para un transportador de glucosa, importante en el mantenimiento de la homeostasis de la molécula, y también es capaz de transportar ácido úrico. Diversos polimorfismos localizados en este gen han sido asociados en diversos estudios con la gota, aunque este es el que muestra la asociación más fuerte. La presencia de determinados alelos afectaría a la funcionalidad del transportador, pudiendo alterar el metabolismo de la glucosa y la síntesis o reabsorción renal del ácido úrico, alterando sus niveles plasmáticos.

En concreto, un estudio tipo GWAS indica que el alelo minoritario rs6855911(G), orientado según dbSNP, tiene efecto protector para la enfermedad gotosa con odds ratio asociado de 0.62 (CI: 0.52-0.75).

Stark K, Reinhard W, Neureuther K, Wiedmann S, Sedlacek K, Baessler A, et al. Association of common polymorphisms in GLUT9 gene with gout but not with coronary artery disease in a large case-control study. PLoS One. 2008;3(4).

SNP : rs16890979
Gen o Región : SLC2A9

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs16890979CC1.21

Diversos polimorfismos localizados en el gen SLC2A9 han sido relacionados con un aumento del riesgo de padecer gota. Este gen codifica para una proteína transportadora de glucosa y ácido úrico, implicada en la regulación de la homeóstasis de las dos moléculas.

El polimorfismo rs16890979, también conocido como c.844G>A o p.Val282Ile, se ha relacionado con la gota en varios estudios independientes. En un estudio tipo GWAS se determinó que el alelo minoritario rs16890979(T), orientado según dbSNP, se asociaba con un menor nivel de ácido úrico en sangre. El odds ratio asignado a este alelo es de 0.59 (CI:0.52-0.68)

Estos hallazgos indican que la presencia de ciertas variantes en este transportador, que se expresa en el riñón, podría contribuir a la alteración en la homeóstasis del ácido úrico y la consecuente aparición de gota.

Dehghan A, Köttgen A, Yang Q, Kao WHL, Rivadeneira F, Levy D, et al. Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study. Lancet. 2010;372(9654):1953–61.

SNP : rs6449213
Gen o Región : SLC2A9

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs6449213TT1.15

El SNP rs6449213, también conocido como c.410+4190, es una variante localizada en el gen SLC2A9. Este gen codifica para una proteína transportadora de glucosa jugando un papel importante en el desarrollo y supervivencia de los condrocitos, además se ha visto también que se encarga del transporte de ácido úrico. La presencia de polimorfismos en este gen se ha asociado con los niveles de ácido úrico y la consecuente aparición de la enfermedad gotosa. Este polimorfismo se ha asociado también con la enfermedad de Alzheimer.

Esta variante se ha asociado con la enfermedad gotosa en diversos estudios, entre ellos algunos de tipo GWAS. El odds ratio estimado para el alelo minoritario rs6449213(C) es de 0.67 (0.55-0.81) por lo que se le atribuye cierto efecto protector.

Dehghan A, Köttgen A, Yang Q, Kao WHL, Rivadeneira F, Levy D, et al. Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study. Lancet. 2010;372(9654):1953–61.

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Cirrosis biliar primaria

Cirrosis biliar primaria

Cirrosis biliar primaria

La cirrosis biliar primaria (CBP) es una enfermedad crónica progresiva del hígado.

Está causada por una paulatina destrucción de los conductos biliares intrahepáticos, lo que causa obstrucción del flujo biliar. También puede conducir lentamente a una cirrosis hepática. 

Suele incidir en personas de edad media (40 a 60 años), el 90% de ellas mujeres.

Su causa es desconocida, pero se cree que se debe a una reacción del sistema inmune contra el propio hígado (reacción autoinmune. Quizás esté producida por agentes externos en personas predispuestas.

Síntomas y fases de la cirrosis biliar

Existen varias fases:

  1. La fase preclínica, que es aquella en la que ni hay síntomas ni alteraciones en los análisis de hígado. La mayoría de los pacientes (60%) son asintomáticos al diagnóstico, que se basa en el hallazgo de anticuerpos antimitocondriales (AAM) en la sangre.
  2. La fase asintomática, que se caracteriza por alteraciones en los análisis que sugieren colestasis (retraso del fllujo de la bilis). La más precoz es la elevación aislada de fosfatasa alcalina (FA). Los análisis rutinarios han permitido que la CBP se detecte con gran frecuencia. La duración de esta fase es variable, algunos pacientes siguen asintomáticos indefinidamente, mientras que otros desarrollan síntomas hepatobiliares en unos 2 a 20 años.
  3. La fase sintomática, que es progresiva, pero a velocidades muy variables. Los síntomas iniciales más frecuentes son la astenia (debilidad) y el prurito (picor en cualquier parte del cuerpo) de predominio nocturno, generalmente localizado al principio en plantas y palmas y posteriormente generalizado, y que generalmente disminuye paulatinamente con el tiempo. La ictericia (coloración amarilla de conjuntivas y piel) y la coluria (coloración amarillo oscuro de la orina) suelen presentarse con la enfermedad avanzada y, una vez desarrolladas, no desaparecen. Algunas otras manifestaciones posibles son pérdida de peso, molestias abdominales u óseas, coloración oscura de la piel, xantomas (placas blanco amarillentas alrededor de los ojos) y manifestaciones por deficiencias de vitaminas liposolubles.
  4. La fase terminal, que se caracteriza por cirrosis descompensada, con sus consiguientes complicaciones: ascitis, edemas, hemorragia digestiva por varices esofágicas, encefalopatía, insuficiencia hepática progresiva y fallo hepático.
  5. La CBP puede asociarse a bacteriuria de repetición (bacterias en la orina), acidosis tubular renal y a otras enfermedades, entre las que destacan la tiroiditis, la esclerodermia, el síndrome seco, el síndrome CREST, la artritis reumatoide y la enfermedad celiaca.

Prevención

La única forma de mejorar el pronóstico es determinar los niveles de enzimas hepáticas, a través de un análisis prescrito por un médico, e identificar la enfermedad en sus etapas iniciales.
Para reducir la posibilidad de desarrollar cirrosis biliar primaria, es recomendable tener un estilo de vida saludable, especialmente seguir una dieta equilibrada que permita controlar el peso y mantener los niveles de colesterol adecuados. Además, se debe evitar el consumo excesivo de alcohol.

Genes implicados en el desarrollo de cirrosis

SNP : rs10488631
Gen o Región : 7q32.1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs10488631TT0.87

La cirrosis biliar primaria, actualmente conocida como colangitis biliar primaria o CBP se caracteriza por una serología específica, la presencia de anticuerpos antimitocondriales y una patología propia de los conductos biliares que lleva a una destrucción gradual de las vías biliares intrahepáticas y a la colestasis (alteración del flujo normal de bilis desde el hígado al duodeno).

La CBP afecta a todas las poblaciones, aunque se ha estudiado en más profundidad en Caucásicos. Principalmente, afecta a mujeres de más de 40 años (de cada 10 casos, 9 son mujeres). Se piensa que la predisposición genética, la regulación epigenética y ciertos factores ambientales pueden contribuir al desarrollo de esta patología. La componente genética conocida hasta la fecha es gracias a estudios llevados a cabo en gemelos y estudios de asociación completa del genoma, también conocidos como GWAS.

Se piensa que el origen de la CBP es principalmente autoinmune, aunque también puede ser producida por infecciones del virus de la hepatitis B (Sy et al., 2018). El principal mecanismo subyacente es una activación anormal de los linfocitos T que causan lesiones en las células epiteliales de los conductos biliares intralobulares (Louise et al., 2020).

El locus IRF5-TNPO3 (región 7q32.1) se asoció por primera vez en estudios sobre el lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica y síndrome de Sjögrens y contiene los genes IRF5 (del inglés “interferon regulatory factor 5”) y TNPO3 (“transportin 3”). IRF5 tiene un papel importante en la regulación del sistema inmune, media a activación del interferón en respuesta a infecciones víricas, modula el crecimiento celular, la diferenciación y apoptosis. El gen TNPO3 produce una proteína que es un receptor nuclear implicado en la importación al núcleo de factores de transcripción y en la respuesta a virus, como el VIH.

En el estudio GWAS llevado a cabo por Hirschfield et al., en 1.351 casos de CBP y 4.700 controles procedentes de Europa y de Norte América, se demostró que el alelo C del polimorfismo rs10488631 en la región 7q32.1 aumentaba el riesgo de CBP en 1,57 veces.

Sy BT, Hoan NX, Tong HV, Meyer CG, Toan NL, Song LH, et al. Genetic variants of interferon regulatory factor 5 associated with chronic hepatitis B infection. World J Gastroenterol. 2018; 24(2):248-256.

Hirschfield GM, Liu X, Han Y, Gorlov IP, Lu Y, Xu C, et al. Variants at IRF5-TNPO3, 17q12-21 and MMEL1 are associated with primary biliary cirrhosis. Nat Genet. 2010; 42(8):655-7.

Louie JS, Grandhe S, Matsukuma K, Bowlus CL. Primary Biliary Cholangitis: A Brief Overview. Clin Liver Dis (Hoboken). 2020;15(3):100-104.

SNP : rs3745516
Gen o Región : SPIB

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs3745516GG0.82

El alelo G del polimorfismo rs3745516 en el gen SPIB se ha relacionado con un aumento del riesgo de desarrollar cirrosis biliar primaria. El gen SPIB, en el cromosoma 19, codifica para un factor de transcripción conocido como “Spi-B transcription factor” que participa en el desarrollo de las células B (un tipo de glóbulo blanco) del sistema inmune y su diferenciación, así como en los primeras etapas de la diferenciación de los linfocitos T.

En 2011, se publicó es estudio GWAS de Liu et al. en el que se identificó la relación de la variante rs3745516 con la CBP en una cohorte italiana, y se confirmó en pacientes procedentes de Canadá. El alelo minoritario A aumentaba en 1,46 veces el riesgo de manifestar CBP. Este resultado se replicó en una muestra representativa de la población asiática gracias al estudio de Tanaka et al.

Liu X, Invernizzi P, Lu Y, Kosoy R, Lu Y, Bianchi I, et al. Genome-wide meta-analyses identify three loci associated with primary biliary cirrhosis. Nat Genet. 2010;42(8):658-60.

Tanaka A, Invernizzi P, Ohira H, Kikuchi K, Nezu S, Kosoy R, et al. Replicated association of 17q12-21 with susceptibility of primary biliary cirrhosis in a Japanese cohort. Tissue Antigens. 2011;78(1):65-8.

SNP : rs6441286
Gen o Región : 3q25.33

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs6441286GG1.55

El gen IL12A codifica para la interleucina 12A, una citoquina que participa en la activación de las células T del sistema inmune mediada por el interferón gamma. Según el estudio de Hirschfield et al., realizado a partir de datos obtenidos de 536 pacientes con cirrosis biliar primaria (CBP) y 1.536 controles, el alelo G de rs6441286 (en el gen IL12A) aumenta en 1,5 veces el riesgo de desarrollar CBP.

Liu X, Invernizzi P, Lu Y, Kosoy R, Lu Y, Bianchi I, et al. Genome-wide meta-analyses identify three loci associated with primary biliary cirrhosis. Nat Genet. 2010 Aug;42(8):658-60.

Hirschfield GM, Liu X, Xu C, Lu Y, Xie G, Lu Y, et al. Primary biliary cirrhosis associated with HLA, IL12A, and IL12RB2 variants. N Engl J Med. 2009;360(24):2544-55.

SNP : rs4444903
Gen o Región : EGF

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs4444903GG1.13

El SNP rs4444903 produce el cambio de una adenina (A) por una guanina (G) en la secuencia promotora del gen EGF o factor de crecimiento epidérmico. Se ha demostrado que ese cambio se traduce en u aumento de los niveles de este factor, de modo que el alelo rs4444903-G parece producir mayores cantidades de EGF que el alelo A.

EGF es un polipéptido de 53 aminoácidos que actúa en el crecimiento, proliferación y diferenciación de numerosos tipos celulares. El alelo G se ha relacionado con un mayor riesgo de sufrir hepatocarcinoma en personas que sufren de cirrosis alcohólica y aumenta la fibrosis hepática en jóvenes con hepatitis C crónica (Falleti et al., 2012; Tanabe et al. 2008).

Falleti E, Cmet S, Fabris C, Bitetto D, Cussigh A, Fornasiere E, et al. Association between the epidermal growth factor rs4444903 G/G genotype and advanced fibrosis at a young age in chronic hepatitis C. Cytokine. 2012;57(1):68-73.

Tanabe KK, Lemoine A, Finkelstein DM, Kawasaki H, Fujii T, Chung RT, et al. Epidermal growth factor gene functional polymorphism and the risk of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. JAMA. 2008;299(1):53–60.

SNP : rs9303277
Gen o Región : IKZF3

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs9303277TT1.3

Rs9303277 es una variante genética situada en la región 17q12, en el gen IKZF3. Este gen produce una molécula llamada “IKAROS family zinc finger 3”, que es una proteína que actúa como factor de transcripción, modificando la remodelación de la cromatina, específicamente en las células hematopoyéticas y regula el desarrollo de los linfocitos (promueve la proliferación y diferenciación de los linfocitos B y la activación de los linfocitos T). El alelo T de rs9303277 se ha asociado con un aumento del riesgo de CBP de 1,4 en la población china Han (Dong et al., 2015). Este resultado fue similar a los obtenidos para caucásicos por Hirschfield et al.

Los polimorfismos del factor IKZF3 también se han relacionado con el riesgo de otras enfermedades en las que interviene el sistema inmunológico, como el asma, la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico y la enfermedad inflamatoria intestinal. No obstante, aunque la rs9303277 se ha relacionado con el riesgo de CBP en diferentes estudios a lo largo de la última década, siguen sin estar claros los mecanismos moleculares a través de los cuales incrementa la susceptibilidad a la CBP.

Dong M, Li J, Tang R, Zhu P, Qiu F, Wang C, et al. Multiple genetic variants associated with primary biliary cirrhosis in a Han Chinese population. Clin Rev Allergy Immunol. 2015; 48(2-3):316-21.

Hirschfield GM, Liu X, Xu C, Lu Y, Xie G, Lu Y, et al. Primary biliary cirrhosis associated with HLA, IL12A, and IL12RB2 variants. N Engl J Med. 2009;360(24):2544-55.

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Aneurisma de aorta abdominal

Aneurisma de aorta abdominal

Un aneurisma es un ensanchamiento de las paredes de una arteria, los vasos sanguíneos que transportan sangre con oxígeno desde el corazón hacia otras partes del cuerpo. Si un aneurisma crece, puede romperse y provocar una hemorragia peligrosa e incluso la muerte.

La mayoría de los aneurismas ocurren en la aorta. La aorta es la arteria principal que lleva sangre desde el corazón al resto del cuerpo.

Hay dos tipos de aneurisma:

  • torácico, los que pasan por el pecho y
  • abdominal, los que pasan por el abdomen.

Síntomas de aneurisma

Los aneurismas pueden desarrollarse y hacerse grandes antes de causar síntomas.
Pueden manifestarse por primera vez con la rotura de la pared del aneurisma, con una grave repercusión en la tensión arterial, el riego sanguíneo a tejidos vitales y un potencial peligro de muerte.
Cuando provocan síntomas, suelen hacerlo con molestias abdominales (náuseas, dolor inespecífico, pérdida de apetito) o con dolor en la zona lumbar.

Prevención

Dado que los aneurismas pueden desarrollarse y aumentar de tamaño sin causar síntomas, es importante utilizar pruebas de ultrasonido para localizarlos, especialmente en aquellas personas con un mayor riesgo (fumadores masculinos entre los 65-75 años).

Si los aneurismas se encuentran y se tratan temprano, hay posibilidad de evitar que se agranden y exploten.

La mejor forma de prevención del aneurisma aórtico es reducir los factores de riesgo. Los hombres y los ancianos tienen más riesgo de sufrir aneurismas aórticos.

Pero hay ciertos factores modificables que se pueden controlar:

  • Tabaco : se recomienda dejar de fumar
  • Prevención y tratamiento de la hipertensión arterial (cifras de presión arterial alta)
  • Prevención y tratamiento de la arteriosclerosis (niveles altos de colesterol)

Genes relacionados con el desarrollo de aneurisma de aorta abdominal

SNP : rs10757278
Gen o Región : 9p21.3

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs10757278AG1.01

La aneurisma aórtica abdominal o AAA es un proceso degenerativo que produce un agrandamiento de las arterias. Generalmente asintomática antes de culminar en una intervención terapéutica o ruptura. Se estima que la prevalencia de la AAA es de 4.3% y 1.0% en hombres y mujeres mayores de 50 años, respectivamente (Helgadottir et al., 2008).

En 2008, Helgadottir et al. realizaron un estudio en el que demostraron, para 10 poblaciones diferentes, que el alelo rs10757278-G estaba asociado con enfermedad arterial coronaria o EAC, la aneurisma intracraneal y la AAA (AAA odds ratio 1,31). Demostraron que aproximadamente el 21% de los individuos de ascendencia europea son GG para el polimorfismo rs10757278 e indicaron que esta variante común, ubicada en el cromosoma 9p21, puede actuar como un determinante genético de la respuesta del tejido a condiciones desfavorables que prevalecen en la aorta abdominal inferior, en el círculo de Willis, donde suelen producirse las aneurismas intracraneales.

Helgadottir A, Thorleifsson G, Magnusson KP, Grétarsdottir S, Steinthorsdottir V, Manolescu A, et al. The same sequence variant on 9p21 associates with myocardial infarction, abdominal aortic aneurysm and intracranial aneurysm. Nat Genet. 2008;40(2):217–24.

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Osteoporosis

Osteoporosis

Osteoporosis

La osteoporosis es una enfermedad en la que los huesos se vuelven más porosos. Al aumentar el número y el tamaño de las cavidades o celdillas que existen en su interior, los huesos se hacen más frágiles. Resisten peor los golpes y se rompen con mayor facilidad. Las fracturas son el síntoma y principal consecuencia de esta enfermedad.

Puede afectar a cualquier persona, incluidos niños y adolescentes, varones a cualquier edad y mujeres sobre todo postmenopáusicas pero también a las premenopáusicas.

En España aproximadamente 2 millones de mujeres padecen osteoporosis. Se estima que esta enfermedad es la causante de unas 25.000 fracturas cada año. Aproximadamente 1 de cada 3 mujeres y 1 de cada 5 hombres mayores de 50 años sufrirá una fractura osteoporótica en su vida restante.

Síntomas de osteoporosis

La osteoporosis se denomina epidemia silenciosa, porque no manifiesta síntomas hasta que la pérdida de hueso es tan importante como para que aparezcan fracturas

Las fracturas que más frecuentemente desencadenan la osteoporosis se localizan en las vértebras y en la cadera. Las fracturas de cadera suelen aparecer más tarde que las vertebrales y generalmente se producen alrededor de los 70 años. 

Otras formas de debut suelen ser fracturas de repetición de huesos largos (fémur, húmero, radio) ante mínimos golpes o caídas, de forma espontánea y fracturas vertebrales por un pequeño movimiento o sin desencadenante alguno.

Cómo prevenir la osteoporosis

Tener huesos fuertes y evitar la pérdida de masa ósea es el principal factor a la hora de prevenir la enfermedad. Aunque la masa ósea está condicionada por la genética y no se puede alterar, hay pruebas fehacientes de que la actividad física regular en la infancia y la adolescencia contribuye a lograr un mayor pico de masa ósea, que se alcanza entre los 30 y los 35 años de edad.

Por lo tanto, es importante instar a los jóvenes, especialmente a las niñas, a consumir suficiente calcio en su dieta, a hacer ejercicio físico y a eliminar hábitos nocivos como el tabaco y el alcohol para mejorar la masa ósea.

El consumo de una cantidad adecuada de calcio es importante para los huesos, la contracción muscular, el corazón y la coagulación de la sangre. La cantidad exacta de calcio difiere según la edad, el sexo y el riesgo de osteoporosis de cada persona.

La mayoría de los adultos necesitan entre 1.000 y 1.500 mg/día. Esto se puede lograr a través de alimentos naturales ricos en calcio (especialmente productos lácteos) o suplementos, aunque estos últimos deben ser controlados por un profesional de la salud.

Asimismo, la vitamina D es fundamental para tener huesos fuertes, ya que mejora la capacidad del cuerpo para absorber el calcio. Muchas personas obtienen cantidades suficientes de vitamina D de la luz solar, pero si los niveles de vitamina D en la sangre son bajos, el médico puede sugerir suplementos.

Por último, para evitar las fracturas de cadera en las personas mayores que tienen tendencia a caerse, existen productos de protección externa similares a las almohadas que protegen la zona de la cadera y disminuyen los efectos de las caídas.

Genes relacionados con el riesgo de osteoporosis

SNP : rs7776725
Gen o Región : FAM3C

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs7776725TC1.13

Zheng et al. realizaron un estudio en dos grandes cohortes de caucásicos estadounidenses y demostraron que cada copia del alelo rs7776725-C aumentaba las probabilidades de fractura en 1.33 (IC: 1.20-1.46; valor P: 7.3×10 ^ 9). El polimorfismo rs7776725 está en el gen FAM3C (del inglés “family with sequence similarity 3 member C”) que probablemente se expresa en osteoblastos (células precursoras óseas) y podría desempeñar un papel en el metabolismo óseo. FAM3C está cerca del gen WNT16 que codifica para el miembro de la familia Wnt 16, que se considera el principal determinante del grosor del hueso cortical y el riesgo de fractura no vertebral en humanos.

Zheng HF, Tobias JH, Duncan E, Evans DM, Eriksson J, Paternoster L, et al. WNT16 influences bone mineral density, cortical bone thickness, bone strength, and osteoporotic fracture risk. PLoS Genet. 2012;8(7).

SNP : rs3736228
Gen o Región : LRP5

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs3736228TC1.09

Las mutaciones en el gen de la proteína 5 (LRP5) relacionada con el receptor de lipoproteína de baja densidad se han relacionado con el riesgo de osteoporosis. Las mutaciones de pérdida de función en el gen LRP5 causan el síndrome de osteoporosis-pseudoglioma caracterizado por osteoporosis severa y ceguera. Por otro lado, las mutaciones activadoras causan un aumento de la masa ósea. Se ha sugerido que hay mutaciones comunes que podrían explicar los fenotipos óseos en diferentes poblaciones. Los polimorfismos más estudiados son p.Val667Met y p.Ala1330Val. En tellmeGen, medimos el polimorfismo rs3736228 o p.Ala1330Val. En el estudio de gran escala realizado por van Meurs et al. se demostró que este polimorfismo tenía un efecto altamente significativo en la DMO de la columna lumbar y del cuello femoral. Cada copia del alelo rs3736228-T disminuyó la DMO en la columna lumbar en 14 mg/cm2. Además, en este estudio, los autores observaron que el alelo rs3736228-T en LRP5 también se asociaba con un mayor riesgo de fractura ósea, concretamente fracturas vertebrales en mujeres.

van Meurs JB, Trikalinos TA, Ralston SH, Balcells S, Brandi ML, Brixen K, et al. Large-scale analysis of association between LRP5 and LRP6 variants and osteoporosis. JAMA. 2008 Mar 19;299(11):1277-90.

SNP : rs1544410
Gen o Región : VDR

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs1544410TC0.93

La osteoporosis es más frecuente en mujeres que en hombres. La deficiencia de estrógenos en la post menopausia se asocia con un aumento de la resorción ósea, lo que resulta en un desequilibrio entre la formación y resorción ósea. Hay otros factores que pueden contribuir al riesgo de osteoporosis como ciertas alteraciones del ADN.

La deficiencia de vitamina D es otro factor que puede contribuir a la osteoporosis. Entre los genes relacionados con la osteoporosis, VDR es el más ampliamente estudiado. Este gen codifica para el receptor de vitamina D y el polimorfismo rs1544410, también conocido como VDR BsmI, probablemente afecta la densidad mineral ósea (DMO), un parámetro cuya reducción es característica de la osteoporosis.

Los polimorfismos de VDR incluyen VDR TaqI (rs17880019), VDR BsmI (rs1544410), VDR FokI (rs17881966) y VDR ApaI (rs17879735). BsmI es un subtipo importante de polimorfismos VDR, con genotipos BB, Bb o bb por reacciones en cadena de la polimerasa basadas en polimorfismos en el sitio de restricción de BsmI.

Hay varios estudios que relacionan el alelo rs1544410-A o b (cerca del extremo 3’ del gen VDR) con una disminución de la DMO, sin embargo, hay resultados discrepantes entre diferentes poblaciones que muestran una distribución diferente de los genotipos VDR. Jia et al. publicaron un metanálisis de 26 estudios y mostraron que las mujeres con el genotipo rs1544410 CC tenían un riesgo 0.68 veces menor de osteoporosis en la posmenopausia lo que resultó estadísticamente significativo para los africanos, pero no para los grupos de asiáticos y caucásicos incluidos en el estudio.

Jia F, Sun R-F, Li Q-H, Wang D-X, Zhao F, Li J-M, et al. Vitamin D receptor BsmI polymorphism and osteoporosis risk: a meta-analysis from 26 studies. Genet Test Mol Biomarkers. 2013;17(1):30–4.

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Infarto de miocardio

Infarto de miocardio

Infarto de miocardio

El infarto de miocardio se produce si se obstruye repentinamente el flujo de sangre a una parte del músculo cardíaco. Si el flujo de sangre no se restablece rápidamente, esa sección del músculo cardíaco comienza a deteriorarse, pudiendo llegar a de dejar de funcionar. Las arterias coronarias son las que suministran sangre rica en oxígeno al corazón.

Los ataques cardíacos se presentan casi siempre como resultado de la enfermedad coronaria (cardiopatía coronaria). En esta enfermedad, el material graso se deposita poco a poco dentro de las arterias coronarias, formando placas que estrechan su calibre o ateromas. Con el transcurso de los años se formas placas de grasa o ateromas y se produce aterosclerosis

Una zona de la placa se puede romper haciendo que se forme un coágulo de sangre, que puede crecer lo suficiente para bloquear el flujo de sangre. La parte del músculo cardíaco alimentada por la arteria comienza a morir y el tejido cardíaco afectado es reemplazado por una cicatriz. A su vez esto produce insuficiencia cardiaca , es decir, debilidad y falta de fuerza del corazón para bombear la sangre, y arritmias o cambios en el ritmo habitual del corazón. Todas estas afecciones ponen peligro la vida de muchos pacientes.

Síntomas

Se debe reaccionar de inmediato a la primera señal de síntomas de un ataque cardíaco puede salvar la vida y limitar el daño que sufrirá el corazón. El tratamiento actúa mejor cuando se inicia inmediatamente después de que se presenten los síntomas.

  • Molestias o dolor en el pecho. Consisten en presión que causa incomodidad, opresión, sensación de plenitud o dolor en el centro o el lado izquierdo del pecho, que puede ser leve o intenso. Estas molestias o dolor a menudo duran más de unos minutos o desaparecen y vuelven a aparecer.
  • Molestias en la parte superior del cuerpo (en un brazo o en ambos, en la espalda, el cuello, la mandíbula o la parte superior del estómago).
  • Dificultad para respirar, que puede presentarse con las molestias del pecho o antes de éstas.
  • Náuseas, vómitos, mareo súbito, sudoración fría.
  • Sensación de indigestión o acidez.

En muchas ocasiones el infarto de miocardio no se manifiesta con estos síntomas típicos, especialmente si se trata de personas diabéticas, de edad avanzada o del sexo femenino. Muchos ataques cardíacos comienzan lentamente, con dolor o molestias leves. Ante la mínima sospecha, se debe contactar con el servicio de emergencias.

Prevención del infarto de miocardio

Actuar para controlar los factores de riesgo puede prevenir los casos de infarto de miocardio.

Las medidas más importantes que se pueden tomar son:

  • Seguir una alimentación equilibrada, que incluya frutas, verduras, pescado y ácidos grasos omega-3, además de restringir la ingesta de grasas saturadas y azúcares.
  • Prevenir y tratar el sobrepeso y la obesidad. El control del peso ayudará a controlar los factores de riesgo de la enfermedad coronaria.
  • Limitar la ingesta de alcohol y de sal diaria.
  • Realizar ejercicio físico, dentro de las recomendaciones dadas por el médico.
  • No fumar. El tabaquismo lesiona y estrecha los vasos sanguíneos, elevando el riesgo de sufrir la enfermedad coronaria. Evitar además ser “fumador pasivo”.
  • Prevenir y tratar la hipertensión arterial y la diabetes.
  • Evitar el estrés.

Heredabilidad y riesgo de padecer un infarto

Se han publicado varios estudios que han determinado la heredabilidad de distintos fenotipos relacionados con la arteriosclerosis, que indican, en su mayoría, que la heredabilidad es del 40-55%. Esto significa que los factores genéticos y los ambientales contribuyen casi igualmente a las diferencias en el riesgo para esta enfermedad.

Los factores ambientales incluyen el tabaquismo, la hipertensión arterial, la diabetes mellitus, la obesidad, el sedentarismo y el estrés.

Elosua R, Lluis C, Lucas G. Estudio del componente genético de la cardiopatía isquémica: de los estudios de ligamiento al genotipado integral del genoma. Rev Esp Cardiol Supl. 2009;9(2).

Genes relacionados con el riesgo de padecer infarto

SNP : rs1333049
Gen o Región : 9p21.3

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs1333049CG0.97

SNP : rs17576
Gen o Región : MMP9

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs17576AA1.12

Los polimorfismos de nucleótido único (SNP) en el gen de la metaloproteinasa de matriz (MMP) pueden estar asociados con el infarto de miocardio (IM) y con la enfermedad arterial coronaria (EAC), sin embargo los estudios de múltiples genes de MMP y sus inhibidores tisulares (TIMPs) son escasos.

En el siguiente estudio se evaluó la asociación del infarto de miocardio con distintos SNPs en los genes que codifican las MMP 1, 2, 3, y 9 y TIMP 1, 2, y 3.

Los genotipos de los pacientes (n=5.148) con infarto de miocardio (n=1693) y enfermedad arterial coronaria angiográficamente definida (> o = 1 lesión de> o = 70% de estenosis, n = 1967) se compararon con pacientes libres de infarto de miocardio (n = 3455) y pacientes con ausencia de enfermedad arterial coronaria (n=1122), respectivamente. A causa de desequilibrio de ligamiento, polimorfismos de MMP-1 y MMP-3 (cromosoma 11) se combinaron, asi como polimorfismos de MMP-9.

Para el infarto de miocardio, sólo el MMP-9 grupo CT/RQ (odds ratio [OR] 1,25; p=0,007 vs tipo salvaje CC/RR) presentaba mayor riesgo de infarto de miocardio, y los genotipos con TT/QQ tenían una débil tendencia (OR 1,43; p = 0,10). Estos resultados se mantuvieron (CT/RQ) o se fortalecieron (TT/QQ) después del ajuste completo. Para la enfermedad arterial coronaria, se encontró asociación para MMP-1/MMP-3 grupos 2G1G/6A6A (OR 1,45; p=0,022), 2G1G/6A5A (OR = 1,49; p=0,001), 2G1G/5A5A (OR 1.64, p=0,003), y 1G1G/5A5A (OR 1,35; p=0,035) en comparación con el tipo salvaje.

Los polimorfismos del complejo MMP-9 y sus genotipos se asociaron con el infarto de miocardio, mientras que los genotipos MMP-1/MMP-3 fueron asociados a la enfermedad arterial coronaria.

Los SNPs evaluados representan sólo aproximadamente para la variación intragenica de estos genes y que la evaluación exhaustiva de todas las variaciones de estos genes debería aclarar mejor las asociaciones con el infarto de miocardio y los fenotipos asociados a la enfermedad arterial coronaria.

Horne BD, Camp NJ, Carlquist JF, Muhlestein JB, Kolek MJ, Nicholas ZP, Anderson JL. Multiple-polymorphism associations of 7 matrix metalloproteinase and tissue inhibitor metalloproteinase genes with myocardial infarction and angiographic coronary artery disease. Am Heart J. 2007 Oct;154(4):751-8.

SNP : rs17465637
Gen o Región : MIA3

Koch W, Schatke A, Wolferstetter H, Mueller JC, Schömig A, Kastrati A. Extended evidence for association between the melanoma inhibitory activity 3 gene and myocardial infarction. Thromb Haemost. 2011;105(4):670–5.

Myocardial Infarction Genetics Consortium. Genome-wide association of early-onset myocardial infarction with single nucleotide polymorphisms and copy number variants. Nat Genet. 2009 Mar;41(3):334-41

SNP : rs10757274
Gen o Región : CDKN2B-AS1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs10757274AG0.99

SNP : rs501120
Gen o Región : 10q11.21

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs501120TT1.06

Plataformas de genotipado modernos permiten una búsqueda sistemática de los componentes heredados de enfermedades complejas. Se realizó un análisis conjunto de dos estudios de asociación de genoma de la enfermedad arterial coronaria.

Inicialmente se identificaron locis cromosómicos que fueron fuertemente asociados con la enfermedad coronaria en el estudio del Consorcio de Control Caso Wellcome Trust (WTCCC) (que involucró 1926 pacientes estudiados con enfermedad arterial coronaria y 2938 controles) y buscó la replicación en el infarto de miocardio (Estudio Familiar (que involucró 875 pacientes estudiados con infarto de miocardio y 1644 controles).

Los datos sobre otros polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) que se asociaron significativamente con la enfermedad coronaria, en ninguno de los estudios se combinaron para identificar loci adicionales con una alta probabilidad de verdadera asociación (p<0,001). El genotipado en ambos estudios se realizó con el uso de la matriz GeneChip Human Mapping 500K Set (Affymetrix).

De los miles de loci cromosómicos estudiados, en el mismo lugar tuvo la asociación más fuerte con la enfermedad coronaria, tanto en el WTCCC como en los estudios alemanes: el cromosoma 9p21.3 (SNP, rs1333049) (p=1.80×10 (-14) y p= 3.40×10 (-6), respectivamente). En general, el estudio reveló WTCCC de nuevo locis que fueron fuertemente asociados con la enfermedad coronaria (p<1.2×10 (-5) y menos de un 50% de probabilidades de ser falso positivo). Además de cromosoma 9p21.3, dos de estos loci se replicaron con éxito (p ajustado <0,05) en el estudio alemán: el cromosoma 6q25.1 (rs6922269) y el cromosoma 2q36.3 (rs2943634). El análisis combinado de los dos estudios identificaron cuatro loci adicionales significativamente asociados con la enfermedad coronaria (p<1.3×10 (-6)) y una alta probabilidad (> 80%) de una verdadera asociación: cromosomas 1p13.3 (rs599839), 1q41 (rs17465637), 10q11.21 (rs501120), y 15q22.33 (rs17228212).

Como conclusiones remarcar que se identificaron varios loci genéticos que, individualmente y en conjunto, afectan sustancialmente al riesgo de desarrollo de enfermedad arterial coronaria.

Angelakopoulou A, Shah T, Sofat R, Shah S, Berry DJ, Cooper J, et al. Comparative analysis of genome-wide association studies signals for lipids, diabetes, and coronary heart disease: Cardiovascular Biomarker Genetics Collaboration. Eur Heart J. 2012;33(3):393–407.

SNP : rs17228212
Gen o Región : SMAD3

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs17228212TT0.89

Plataformas de genotipado modernos permiten una búsqueda sistemática de los componentes heredados de enfermedades complejas. Se realizó un análisis conjunto de dos estudios de asociación de genoma de la enfermedad arterial coronaria.

Inicialmente se identificaron locis cromosómicos que fueron fuertemente asociados con la enfermedad coronaria en el estudio del Consorcio de Control Caso Wellcome Trust (WTCCC) (que involucró 1926 pacientes estudiados con enfermedad arterial coronaria y 2938 controles) y buscó la replicación en el infarto de miocardio (Estudio Familiar (que involucró 875 pacientes estudiados con infarto de miocardio y 1644 controles).

Los datos sobre otros polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) que se asociaron significativamente con la enfermedad coronaria, en ninguno de los estudios se combinaron para identificar loci adicionales con una alta probabilidad de verdadera asociación (p<0,001). El genotipado en ambos estudios se realizó con el uso de la matriz GeneChip Human Mapping 500K Set (Affymetrix).

De los miles de loci cromosómicos estudiados, en el mismo lugar tuvo la asociación más fuerte con la enfermedad coronaria, tanto en el WTCCC como en los estudios alemanes: el cromosoma 9p21.3 (SNP, rs1333049) (p=1.80×10 (-14) y p= 3.40×10 (-6), respectivamente). En general, el estudio reveló WTCCC de nuevo locis que fueron fuertemente asociados con la enfermedad coronaria (p<1.2×10 (-5) y menos de un 50% de probabilidades de ser falso positivo). Además de cromosoma 9p21.3, dos de estos loci se replicaron con éxito (p ajustado <0,05) en el estudio alemán: el cromosoma 6q25.1 (rs6922269) y el cromosoma 2q36.3 (rs2943634). El análisis combinado de los dos estudios identificaron cuatro loci adicionales significativamente asociados con la enfermedad coronaria (p<1.3×10 (-6)) y una alta probabilidad (> 80%) de una verdadera asociación: cromosomas 1p13.3 (rs599839), 1q41 (rs17465637), 10q11.21 (rs501120), y 15q22.33 (rs17228212).

Como conclusiones remarcar que se identificaron varios loci genéticos que, individualmente y en conjunto, afectan sustancialmente al riesgo de desarrollo de enfermedad arterial coronaria.

Myocardial Infarction Genetics Consortium. Genome-wide association of early-onset myocardial infarction with common single nucleotide polymorphisms, common copy number variants, and rare copy number variants. Nat Genet. 2009;41(3):334–41.

SNP : rs10757278
Gen o Región : 9p21.3

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs10757278AG0.99

Dicho polimorfismo rs10757278, es uno de varios agrupados localizados en una región del cromosoma 9 (9p21) que se ha relacionado con un mayor riesgo de enfermedad cardiaca y potencialmente con la diabetes. La estimación global de casos de enfermedades cardíacas con los que puede estar implicado este SNP (o relacionados con los cercanos) se ha descrito que es un 20-30%.

La endémica mundial de las enfermedades cardiovasculares exige una mejor evaluación y tratamiento de los riesgos. En este estudio se describe una asociación entre el infarto de miocardio (IM) y una variante de secuencia común en el cromosoma 9p21. Este estudio incluyó un total de 4.587 casos y 12.767 controles. La variante identificada, se encuentra adyacente a los genes supresores de CDKN2A y CDKN2B, y se ha asociado con la enfermedad con alta significación. Aproximadamente el 21% de los individuos de la población son homocigotos para esta variante, y su riesgo estimado de sufrir un infarto de miocardio es 1,64 veces mayor que la de los no portadores. El riesgo correspondiente es 2,02 veces mayor para los casos en edades jóvenes. El riesgo atribuible poblacional es de 21% para el infarto de miocardio en general y 31% para los casos en individuos jóvenes.

El alelo de riesgo, rs10757278 (G), muestra una mayor asociación de los infartos de miocardio tanto en general, como en los personas jóvenes.

La odds-ratio de los individuos homocigotos para el genotipo rs10757278 (G; G) es 1,64 (IC: 1,47 a 1,82), y para los portadores de un alelo de riesgo, es decir, rs10757278 (A;G) es 1,26 (IC: 1,16 a 1,36).

En el caso de los infartos de miocardio en personas jóvenes, las probabilidades son ligeramente superiores; los homocigotos rs10757278 (G; G) tienen una odds ratio de 2,02 (IC: 1,72 a 2,36), y los individuos heterocigotos rs10757278 (A;G) tienen 1.49 (IC: 1,31 a 1,69) en comparación con los no portadores. Expresado de otra manera, los hombres menores de 50 y las mujeres menores de 60 años que son portadores del genotipo rs10757278 (G: G) tienen mayor riesgo de tener un infarto cardíaco en comparación los individuos con rs10757278 (A: A).

Angelakopoulou A, Shah T, Sofat R, Shah S, Berry DJ, Cooper J, et al. Comparative analysis of genome-wide association studies signals for lipids, diabetes, and coronary heart disease: Cardiovascular Biomarker Genetics Collaboration. Eur Heart J. 2012;33(3):393–407.

Preuss M, König IR, Thompson JR, Erdmann J, Absher D, Assimes TL, et al. Design of the Coronary Artery Disease Genome-Wide Replication And Meta-Analysis (CARDIOGRAM) Study: A Genome-wide association meta-analysis involving more than 22 000 cases and 60 000 controls. Circ Cardiovasc Genet. 2010 Oct;3(5):475-83.

Clarke R, Peden JF, Hopewell JC, Kyriakou T, Goel A, Heath SC, et al. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary disease. N Engl J Med. 2009 Dec 24;361(26):2518-28.

Helgadottir A, Thorleifsson G, Manolescu A, Gretarsdottir S, Blondal T, Jonasdottir A, et al. A common variant on chromosome 9p21 affects the risk of myocardial infarction. Science. 2007 Jun 8;316(5830):1491-3.

SNP : rs662799
Gen o Región : 11q23.3

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs662799AA0.93

Los estudios epidemiológicos apoyan el papel de un fuerte componente genético en la aparición de infarto de miocardio de inicio temprano (MI), aunque las variantes genéticas específicas responsables de la agrupación familiar siguen siendo en gran medida desconocidas.

Un estudio de casos y controles italianos que determinaba las características del infarto de miocardio de inicio temprano, estudió a 1.864 pacientes menores de 45 años de edad que fueron hospitalizados por un primer infarto de miocardio y controles por edad, sexo y lugar de origen con controles emparejados (n=1864).

Se investigó la asociación entre la aparición temprana de IM, los niveles de lípidos y 20 polimorfismos de nucleótido único (SNPs) en los genes candidatos ADIPOQ, APOA5, ALOX5AP, CYBA, IL6, LPL, PECAM1, PLA2G2A y PLA2G7, elegidos por las asociaciones de Enfermedades coronarias del Corazón (CHD) o con factores de riesgo de cardiopatía coronaria.

De todos los SNPs estudiado, APOA5-1131T> C [(rs662799), alelo menor frecuencia (95% intervalo de confianza (IC) 0,07 a 0,09) 0,084] solo mostró una asociación estadísticamente significativa con el riesgo de la aparición temprana de infarto de miocardio (p=6,7×10(-5)), después de la corrección de Bonferroni, con un odds ratio por alelos (C) de 1,44 (IC del 95% 1,23 a 1,69). En los controles, APOA5-1131T> C se asoció significativamente con los niveles de triglicéridos en plasma elevadas (p=0,001), en comparación con los no portadores, el aumento por alelo (C) fue del 11,4% (IC 95% 4-19%), equivalente a 0,15 mmol/L (95% CI 0,11 a 0,20 mmol/L). En los casos, la asociación con los principios de riesgo de infarto de miocardio se mantuvo estadísticamente significativa después del ajuste para los triglicéridos (p=0,006).

El alelo APOA5-1131C, asociado con los niveles de triglicéridos en ayunas, afecta en gran medida el riesgo de la aparición temprana de infarto de miocardio, incluso después de haber sido ajustado. Esto plantea la posibilidad de que APOA5-1131T> C puede afectar el riesgo de infarto de miocardio de aparición temprana y los efectos mediados por los triglicéridos.

De Caterina R, Talmud PJ, Merlini PA, Foco L, Pastorino R, Altshuler D, et al. Strong association of the APOA5-1131T>C gene variant and early-onset acute myocardial infarction. Atherosclerosis. 2011;214(2):397–403.

SNP : rs2383206
Gen o Región : CDKN2B-AS1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs2383206AG0.98

Un estudio de más de 1.000 pacientes con enfermedad arterial coronaria de inicio precoz determinada de forma angiográfica, concluyó que el polimorfismo rs2383206 (G) se asoció con una odds ratio ajustada de 1,39 (IC: 1,05 a 1,85) para los individuos heterocigotos (A;G) y de 1,73 (IC : 1,26 a 2,37) para los individuos homocigotos (G;G).

Este SNP solo representó el 21% de la fracción atribuible a la población y era independiente de los factores de riesgo tradicionales, como el riesgo de infarto de miocardio y la extensión de la enfermedad.

Helgadottir A, Thorleifsson G, Manolescu A, Gretarsdottir S, Blondal T, Jonasdottir A, et al. A common variant on chromosome 9p21 affects the risk of myocardial infarction. Science. 2007;316(5830):1491–3.

SNP : rs646776
Gen o Región : 1p13.3

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs646776CC0.8

Se ha llevado a cabo un estudio de asociación del genoma, pruebas de polimorfismos de nucleótido único (SNP) y las variantes de número de copias (CNV) para la asociación con el infarto de miocardio de aparición temprana en 2.967 casos y 3.075 controles.

Se llevó a cabo la replicación en una muestra independiente con un tamaño de muestra efectivo de hasta 19.492. SNPs en nueve loci alcanzaron significación de todo el genoma: tres están recientemente identificados (21q22 cerca MRPS6-SLC5A3-KCNE2, 6p24 en PHACTR1 y 2q33 en WDR12) y seis observaciones replicadas anteriores (9p21, 1p13 cerca CELSR2-PSRC1-SORT1, 10q11, cerca de CXCL12 , 1q41 en MIA3, 19p13 cerca de LDLR y PCSK9 cerca 1p32).

Se probaron 554 polimorfismos de número de copias comunes (> 1%) con frecuencia de los alelos y ninguno alcanza el umbral especificado previamente para la replicación (p<10(-3)). Se identificaron 8.065 VNC raras, pero no se detectó una mayor carga CNV en los casos en comparación con los controles, en los genes en comparación con el genoma en su conjunto, o en cualquier locus individual.

Los SNPs en nueve loci se asociaron de forma reproducible con infarto de miocardio, pero las pruebas de VNC comunes y raras no lograron identificar asociaciones adicionales con riesgo de infarto de miocardio.

Myocardial Infarction Genetics Consortium. Genome-wide association of early-onset myocardial infarction with common single nucleotide polymorphisms, common copy number variants, and rare copy number variants. Nat Genet. 2009;41(3):334–41.

SNP : rs1333040
Gen o Región : CDKN2B-AS1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs1333040TC0.96

Estudios de asociación del genoma completo han identificado variantes en el cromosoma 9p21 que están asociados con la cardiopatía coronaria (CHD). La relación entre estas variantes y la edad de aparición de la enfermedad coronaria es menos clara.

El objetivo de este estudio fue examinar las frecuencias alélicas y estructura de haplotipos de ocho polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en el cromosoma 9p21 en mujeres de diversas etnias. Además, se estudió la relación entre 9p21 SNPs y la edad de aparición de cardiopatía coronaria.

Hubo una considerable diversidad alélica interétnica y diversidad de haplotipos en todo el locus 9p21 con sólo dos SNPs (rs10757274 y rs4977574) en perfecto desequilibrio de ligamiento en las dos, y sólo una pequeña proporción de los haplotipos compartidos entre los grupos raciales. Con la excepción de rs1333040, se encontró que los blancos con al menos una copia de los alelos de riesgo 9p21 presentan un riesgo de enfermedad coronaria de 1,45 (rs10116277) a 4,77 (rs2383206) años antes que aquellos con los alelos de tipo salvaje. Los individuos de raza negros que llevan al menos una copia del alelo de riesgo (92%) para rs1333040 tenían una edad de inicio de las enfermedades del corazón que fue de 6,5 años antes que aquellos con los alelos de tipo salvaje.

Por ello este estudio puede concluir que diferentes variantes en el cromosoma 9p21 pueden influir en la edad de aparición de enfermedad coronaria en los individuos de raza blanca y de raza negra.

Helgadottir A, Thorleifsson G, Manolescu A, Gretarsdottir S, Blondal T, Jonasdottir A, et al. A common variant on chromosome 9p21 affects the risk of myocardial infarction. Science. 2007;316(5830):1491–3.

SNP : rs2383207
Gen o Región : CDKN2B-AS1

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs2383207AG0.97

El objetivo del siguiente estudio fue determinar si los polimorfismos de nucleótido único (SNP) en el cromosoma 9p21 se asocian con la enfermedad cardiaca coronaria (CHD) en una población china Han.

Los genotipos de rs2383206 y rs2383207 en el cromosoma 9p21, fueron determinados en 1.360 pacientes con cardiopatía coronaria y 1.360 controles emparejados por sexo, la edad y la frecuencia de una población china Han no relacionado. Los individuos homocigotos para el genotipo rs2383207 (G;G) fueron más frecuentes en los pacientes con cardiopatía coronaria en comparación con los controles, y la odds ratio (OR) fue 1.52 (IC del 95% 1.13 a 2.4), después de ajustar por factores de riesgo convencionales.

En el análisis estratificado, el riesgo asociado con el genotipo GG de los dos SNPs fue más fuerte en los sujetos que varones, con menos de 60 años de edad, con sobrepeso y fumadores. Los SNP rs2383207 tenían interacciones significativas con el género y el tabaquismo (p=0,018 y 0,037, respectivamente). El alelo de riesgo rs2383207 (G), más antecedentes familiares de enfermedad coronaria tenía una asociación acumulativa con rs2383207 (C;C) (p para la tendencia, 1.0×10 (-6)); el OR para enfermedad cardíaca coronaria era 4,59 (IC del 95% 2,52 a 8.37) para aquellos con todos los factores de riesgo en comparación con sujetos sin ninguno de los factores.

Helgadottir A, Thorleifsson G, Manolescu A, Gretarsdottir S, Blondal T, Jonasdottir A, et al. A common variant on chromosome 9p21 affects the risk of myocardial infarction. Science. 2007;316(5830):1491–3.

SNP : rs8089
Gen o Región : THBS2

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs8089AA0.93

El papel de las trombospondinas (PAT) en la aterosclerosis y trombosis fue sugerido por asociaciones de polimorfismos de nucleótido único en los genes que codifican para TSP-1 (rs2228262; Asn700Ser), TSP-2 (rs8089; 3 región no traducida), y TSP-4 ( rs1866389; Ala387Pro) con el infarto de miocardio (IM). Sin embargo, estos hallazgos no se han confirmado consistentemente en estudios de replicación.

Posteriormente se determinaron los genotipos relacionados con estos polimorfismos en una amplia muestra de casos y controles del infarto de miocardio y se realizó un meta-análisis de estudios previos que incluyeron a los europeos o estadounidenses de origen europeo.

En la población examinada, los portadores del alelo menor del polimorfismo en el gen TSP-2 (genotipos GG y TG) presentaban un riesgo ligeramente mayor, estadísticamente significativo de infarto de miocardio que los individuos homocigotos portadores de los principales alelos (genotipo TT) [ajustado odds ratio (OR) 1,19; 95% intervalo de confianza (IC), 1,02 a 1,39].

En comparaciones similares, ninguna asociación de los polimorfismos en el TSP-1 (OR ajustada 1,12; IC del 95%, 0,93-1,35) y TSP-4 (OR ajustada 0,99; IC del 95%, 0,85-1,16) se observaron diferencias estadísticamente significativas con el infarto de miocardio.

El meta-análisis incluyó a 6.388 casos (TSP-4), 6978 casos (TSP-2) y 4930 casos (TSP-1). Ninguno de los polimorfismos se encontró que estaba vinculado con el riesgo de infarto de miocardio. Por lo tanto, a pesar de asociaciones en ciertos estudios individuales, la síntesis de la evidencia disponible no sugirió que los polimorfismos TSP incluidos en este estudio estaban asociados con el infarto de miocardio.

Koch W, Hoppmann P, De waha A, Schömig A, Kastrati A. Polymorphisms in thrombospondin genes and myocardial infarction: A case-control study and a meta-analysis of available evidence. Hum Mol Genet. 2008;17(8):1120–6.

SNP : rs1927911
Gen o Región : TLR4

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs1927911GG1.06

Las variaciones en genes candidatos que participan en el estrés oxidativo, la inflamación, y sus interacciones son potencialmente asociados con enfermedades de origen aterosclerótico.

Se han investigado asociaciones independientes y conjuntos de las variaciones en la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP), (TLR4) genes de interleucina-8 (IL-8), peroxisoma activador del proliferador receptor alfa (PPARA) y Toll-like receptor 4 con incidente fatal de infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular isquémico.

En un estudio de casos y controles de base poblacional, los pacientes (848 con Infarto de miocardio y 368 con ictus isquémico) y 2.682 controles fueron reclutados como miembros del Grupo de Salud del estado de Washington occidental. Se estudiaron polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs; n=34) que representan las variaciones a nivel de genes y fueron seleccionados a partir de datos de secuenciación de genes utilizando pares desequilibrio de ligamiento.

En general, las variaciones a nivel de genes en los genes Ppara y TLR4 se asociaron con el infarto de miocario. El alelo menor del PPARA, rs4253623, se asoció con un mayor riesgo de infarto de miocardio (OR 1.25, IC 95% 1,08-1,46), mientras que el alelo menor del TLR4, rs1927911, se asoció con un menor riesgo de infarto de miocardio (odds ratio 0,88, 95% intervalo de confianza desde 0,77 hasta 0,99). Dentro del gen o la interacción gen-gen, no se asoció con riesgo de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular isquémico.

En conclusión, las asociaciones potenciales SNP-enfermedad identificados en el presente estudio son novedosas y necesitan una mayor investigación.

Enquobahrie DA, Smith NL, Bis JC, Carty CL, Rice KM, Lumley T, Hindorff LA, Lemaitre RN, Williams MA, Siscovick DS, Heckbert SR, Psaty BM. Cholesterol ester transfer protein, interleukin-8, peroxisome proliferator activator receptor alpha, and Toll-like receptor 4 genetic variations and risk of incident nonfatal myocardial infarction and ischemic stroke. Am J Cardiol. 2008 Jun 15;101(12):1683-8.

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Hipotiroidismo

Hipotiroidismo

Hipotiroidismo

El hipotiroidismo es la situación resultante de una disminución de la actividad biológica de las hormonas tiroideas a nivel tisular, bien por una producción deficiente o bien por resistencia a su acción en los tejidos donde producen su función.

La glándula tiroides es un órgano importante del sistema endocrino, ubicada en la parte anterior del cuello. Por encima de donde se encuentran las clavículas. Su función primordial es la producción de hormonas que realizan funciones por todo el organismo, son las encargadas del metabolismo.

El hipotiroidismo puede ser congénito o adquirido, y éste último es más común en las mujeres y personas mayores de 50 años.

Síntomas

Síntomas iniciales:

  • Heces duras o estreñimiento
  • Aumento de la sensibilidad a la temperatura fría
  • Fatiga o sentirse lento
  • Períodos menstruales abundantes o irregulares
  • Dolor muscular o articular
  • Palidez o piel reseca
  • Tristeza o depresión
  • Cabello o uñas quebradizas y débiles
  • Debilidad
  • Aumento de peso

Síntomas tardíos:

  • Disminución del sentido del gusto y el olfato
  • Ronquera
  • Hinchazón de la cara, las manos y los pies
  • Discurso lento
  • Engrosamiento de la piel
  • Adelgazamiento de las cejas

Prevención

Generalmente, y dependiendo de su causa, no es posible prevenir el hipotiroidismo pero sí actuar sobre algunas de las situaciones que propician su desarrollo.

La causa más común del hipotiroidismo es la tiroiditis, es decir, la hinchazón e inflamación de las células de las glándulas tiroideas que puede ser causada por:

  • Ataques del sistema inmunológico a la glándula tiroides
  • Infecciones virales (resfriado común) u otras infecciones respiratorias
  • Después del embarazo (a menudo llamado tiroiditis postparto)

Otras causas de hipotiroidismo incluyen:

  • Ciertos medicamentos, como el litio y la amiodarona
  • Defectos congénitos (de nacimiento)
  • Tratamientos de radiación en cuello o cerebro para tratar diferentes tipos de cáncer
  • El yodo radiactivo usado para tratar un hipertiroidismo (glándula tiroides hiperactiva)
  • Extracción quirúrgica de parte o toda la glándula tiroides

Si el hipotiroidismo es causado por un déficit de yodo, la condición puede ser mejorada con el uso constante de sal de mesa yodada. También se recomienda comer pescado dos veces por semana ya que el pescado tiene una gran cantidad de yodo.

Genes relacionados con el Hipotiroidismo

SNP : rs3184504
Gen o Región : SH2B3

USUARIOSNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
info@eldietista.onliners3184504TT1.19

El polimorfismo rs3184504 en el gen SH2B3 es una mutación missense que produce el cambio R262W (p.Arg262Trp). El gen SH2B3 codifica para la proteína 3 adaptadora SH2B, que es un regulador clave de la señalización de citoquinas. El alelo rs3184504-T parece aumentar el riesgo de hipotiroidismo (OR = 1,2; IC = 1,14–1,27). El alelo de riesgo rs3184504-T también se considera una variante que contribuye al riesgo de otras enfermedades como la diabetes tipo I y la artritis reumatoide, sin embargo, se ha observado que puede tener un efecto protector para otras enfermedades como la esclerosis múltiple y la enfermedad celíaca (Eriksson et al. 2012).

Bibliografía

Eriksson N, Tung JY, Kiefer AK, Hinds D A, Francke U, Mountain JL, et al. Novel associations for hypothyroidism include known autoimmune risk loci. PLoS One. 2012;7(4):1–8.

SNP : rs7850258
Gen o Región : 9q22.33

USUARIOSNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
info@eldietista.onliners7850258AA0.66

El polimorfismo rs7850258 está ubicado en 9q22.33, cerca del gen FOXE1, y en fuerte desequilibrio de ligamiento con otros SNP frecuentemente estudiados (rs965513, rs10759944 y rs925489). Las variantes cercanas al gen FOXE1 se han relacionado con el hipotiroidismo y otras afecciones de la tiroides. El gen FOXE1 (forkhead box E1) codifica una proteína que actúa como un factor de transcripción tiroidea que desempeña un papel en la formación de la glándula tiroidea. Eriksson et al. demostraron que el polimorfismo rs925489, cerca del gen FOXE1, parece disminuir el riesgo de hipotiroidismo, la odds ratio para el alelo rs925489-A fue de 0,78 (IC = 0,74–0,82).

Bibliografía

Eriksson N, Tung JY, Kiefer AK, Hinds D A, Francke U, Mountain JL, et al. Novel associations for hypothyroidism include known autoimmune risk loci. PLoS One. 2012;7(4):1–8.

Denny JC, Crawford DC, Ritchie MD, Bielinski SJ, Basford MA, Bradford Y et al. Variants near FOXE1 are associated with hypothyroidism and other thyroid conditions: using electronic medical records for genome- and phenome-wide studies. Am J Hum Genet. 2011 Oct 7;89(4):529-42.

SNP : rs2476601
Gen o Región : PTPN22

USUARIOSNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
info@eldietista.onliners2476601GG0.94

La mayoría de los casos de hipotiroidismo, que causan una deficiencia de las hormonas tiroideas T3 y T4, se deben generalmente a la deficiencia de yodo en la dieta y al hipotiroidismo autoinmune. Durante los últimos años, cientos de variantes genéticas se han asociado a una amplia gama de enfermedades autoinmunes, incluido el hipotiroidismo autoinmune.

En 2011, Denny et al. publicaron el primer GWAS que establecía la relación entre el polimorfismo rs7850258, localizado cerca del gen FOXE1 (forkhead box E1; también conocido como TTF-2 o factor de transcripción tiroidea 2), y el hipotiroidismo en la población europea. Un año después, Eriksson et al. publicaron un segundo GWAS, realizado en personas de ascendencia europea, y cuyos resultados estaban de acorde con los obtenidos por Denny et al., además, identificaron 5 variantes más que alcanzaron suficiente significancia estadística GWAS. Estas variantes genéticas o polimorfismos se encontraban en genes implicados en la respuesta inmune y la función tiroidea. El polimorfismo rs2517532 que se encuentra en la región HLA clase I (6p21.33), rs925489 cerca del gen FOXE1, rs4915077 en un intrón del gen VAV3 y la mutación missense rs3184504 en el gen SH2B3 y la variante rs6679677 ubicada en PHTF1 (“putative homeodomain transcription factor 1”) cerca del gen PTPN22. En 2017, el estudio realizado por Soto-Pedre et al. replicó los resultados obtenidos por Eriksson et al. en 1703 casos de personas con hipotiroidismo y 9457 controles.

El SNP rs2476601 produce el cambio no sinónimo R620W (p.Arg620Trp) y está ubicado en el gen PTPN22. Este polimorfismo se encuentra en un fuerte desequilibrio de ligamiento con rs6679677. El gen PTPN22 codifica una fosfatasa intracelular linfoide específica que parece estar involucrada en la vía de señalización del receptor de células T y en la respuesta inmune. Está bien establecido que el gen PTPN22 está relacionado con varias afecciones autoinmunes como la diabetes tipo I, la artritis reumatoide, la enfermedad de Graves, el lupus eritematoso sistémico y la alopecia areata, entre muchas otras. Cada copia del alelo rs2476601-A aumenta el riesgo de hipotiroidismo (odds ratio u OR = 1,36; IC = 1,25–1,47; p-valor = 3,9 x 10-13).

Bibliografía

Denny JC, Crawford DC, Ritchie MD, Bielinski SJ, Basford MA, Bradford Y, et al. Variants Near FOXE1 Are Associated with Hypothyroidism and Other Thyroid Conditions: Using Electronic Medical Records for Genome- and Phenome-wide Studies. Am. J. Hum. Genet. 2011;89(4):529–42.

Soto-Pedre E, Siddiqui MK, Doney AS, Palmer CNA, Pearson ER, Leese GP. Replication confirms the association of loci in FOXE1, PDE8B, CAPZB and PDE10A with thyroid traits: a Genetics of Diabetes Audit and Research Tayside study (GoDARTS). Pharmacogenet Genomics. 2017 Oct;27(10):356-362.

Eriksson N, Tung JY, Kiefer AK, Hinds D A, Francke U, Mountain JL, et al. Novel associations for hypothyroidism include known autoimmune risk loci. PLoS One. 2012;7(4):1–8.

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Hiperuricemia

Hiperuricemia

Hiperuricemia

La hiperuricemia se define como la presencia de una concentración en sangre de urato (urato monosódico o UMS) superior a 7 mg/dL. En condiciones fisiológicas normales el umbral de máximo se sitúa en 6,8 mg/dL.

Es una condición necesaria para la aparición de gota, aunque por sí sola no produce gota.

Algunos autores abogan por utilizar diferentes puntos de corte para ambos sexos en base a la distribución de los niveles séricos de ácido úrico. Tienden a ser menores en mujeres, especialmente pre-menopáusicas.

La hiperuricemia se debe a un desequilibrio entre la producción y la eliminación del ácido úrico. El ácido úrico es un deshecho del metabolismo de las proteínas.

Por otra parte, se ha descrito la hiperuricemia asintomática, con la presencia de concentraciones séricas elevadas de urato pero con ausencia de manifestaciones clínicas de inflamación articular.

Genes relacionados con el riesgo de hiperuricemia

SNP : rs6449213
Gen o Región : SLC2A9

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs6449213TT1.2

SNP : rs7442295
Gen o Región : SLC2A9

SNP UTILIZADOGENOTIPOODDS RATIO * AJUSTADO
rs7442295AA1.24

El ácido úrico se produce endógenamente como un producto de la degradación de las purinas en el hígado y se excreta principalmente a través de los riñones y los intestinos. El ácido úrico circula en plasma predominantemente en forma de urato y el aumento anormal de sus niveles es clínicamente conocido como hiperuricemia. El aumento de urato es necesario para que se produzca la enfermedad de la gota, pero no es suficiente ya que no todas las personas con hiperuricemia la desarrollan. La gota es considerada la artritis inflamatoria más prevalente en los países desarrollados y es por eso por lo que hay un gran interés en conocer los mecanismos y genes que podrían estar relacionados con su origen. Los niveles elevados de urato no son una característica única de la gota sino que se ha visto que podrían participar en el desarrollo de otras enfermedades como la hipertensión, la enfermedad cardiovascular y la enfermedad renal (Köttgen et al., 2013).

Se ha demostrado que los niveles séricos de urato son altamente hereditarios (40-70%) y se han descrito dos vías principales que parecen estar involucradas en la hiperuricemia: la vía renal y la excreción intestinal de ácido úrico, siendo los genes más relevantes implicados SLC2A9 y ABCG2. Las variantes en ambos genes explican una variación de 2 a 3% en los niveles de urato dependiendo del sexo (Köttgen et al., 2013; Merriman, 2015).

El gen SLC2A9 (miembro 9 de la familia 2 de transportadores de solutos) codifica un transportador de ácido úrico en el intestino y los riñones. El locus ABCG2 produce una proteína asociada a la membrana que forma parte de la subfamilia G, incluida dentro de superfamilia de transportadores “ATP-binding cassette”. ABCG2 participa en el transporte de múltiples fármacos y actúa como transportador en la secreción de ácido úrico en el túbulo proximal (segmento de la nefrona en los riñones) y en el intestino.

Wallace et al. (2008) realizaron un estudio de asociación de genoma completo en muestras de personas hipertensas europeas y encontraron la señal de asociación más fuerte con los niveles de urato para el polimorfismo rs7442295 en el gen ABCG2. Los portadores de una copia del alelo rs7442295-A común tienen aproximadamente 2 veces más riesgo de hiperuricemia que las personas con el genotipo GG, mientras que las personas con dos copias del alelo rs7442295-A tienen 4 veces más riesgo de hiperuricemia. Wallace et al. demostraron que cada copia del alelo A común podría aumentar el urato en suero en 0,02 mMol/l. Hay estudios que sugieren que el polimorfismo que aumenta el urato en ABCG2 no actúa directamente a través de su transporte en el riñón, sino que probablemente afecta los niveles de urato en sangre aumentando excreción intestinal (Merriman, 2015). El gen ABCG2 no solo contribuye a la hiperuricemia, sino que también está fuertemente relacionado con la gota, un estudio reciente sugiere que el gen ABCG2 puede contribuir a la patogénesis de la gota a través de la desregulación de la inflamación mediante la producción de interleucina 8 o IL-8 aumentada en las células endoteliales (Chen et al., 2018).

Chen CJ, Tseng CC, Yen JH, Chang JG, Chou WC, Chu HW, Chang SJ, Liao WT. ABCG2 contributes to the development of gout and hyperuricemia in a genome-wide association study. Sci Rep. 2018 Feb 16;8(1):3137.

Köttgen A, Albrecht E, Teumer A, Vitart V, Krumsiek J, Hundertmark C et al. Genome-wide association analyses identify 18 new loci associated with serum urate concentrations. Nat Genet. 2013 Feb;45(2):145-54.

Merriman TR. An update on the genetic architecture of hyperuricemia and gout. Arthritis Res Ther. 2015 10;17:98.

Wallace C, Newhouse SJ, Braund P, Zhang F, Tobin M, Falchi M, et al. Genome-wide Association Study Identifies Genes for Biomarkers of Cardiovascular Disease: Serum Urate and Dyslipidemia. Am J Hum Genet. 2008;82(1):139–49.